Abstract L858R 활성화 변이는 상피세포성장인자수용체 (EGFR)의 변이로, EGFR 변이를 가진 비소세포폐암(NSCLC)에서 약 40%를 차지한다. 이러한 환자들은 EGFR 변이를 표적으로 하는 표적 치료를 받는다. 현재 승인된 모든 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKIs)는 ATP 경쟁적 억제제로, 불가피하게 약물 내성과 질병 진행으로 이어진다. 오시머티닙은 3세대 EGFR TKI로서, 1- 및 2세대 EGFR-TKI에 의해 획득되는 내성을 유발하는 T790M 변이뿐만 아니라 EGFR TKI 감수성 증가 변이(L858R)를 선택적으로 억제한다. 환자들은 이 치료에 대해 일부 경우 2차 내성인 L858R/C797S 및 L858R/T790M/C797S를 발병시킨다. C797S 내성 변이를 표적으로 하는 특정 치료제에 대한 충족되지 않은 필요가 강하게 존재해 왔다. 또한 1세대 억제제(예: 게피티닙 및 에를로티닙)에서는 야생형(WT) EGFR을 억제함으로써 유발되는 독성이 빈번히 보고된다. 본 화합물 A는 L858 활성화 변이를 표적으로 하는 고(高) 변이 선택성을 지닌 4세대 알로스테릭 억제제로, EGFR WT에 영향을 주지 않으면서 모든 ATP 경쟁적 억제제와 비교해 유리한 특성을 보여, EGFR WT를 표적함에 따른 잠재적 독성을 회피할 수 있을 것으로 시사한다. 화합물 A는 L858R 활성화 변이 및 T790M과 C797S 내성 변이를 보유한 경우에 대해 단일 자리 나노몰 수준의 강력한 효능을 보였다. 종양 이식 마우스에 화합물 A를 경구 투여한 결과, 설계된 오시머티닙 내성 EGFRL858R/T790M/C797S 및 EGFRL858R/C797S CDX 모델에서 EGFR 경로를 억제함으로써, 잘 견딜 수 있는 용량에서 단독요법으로 유의한 항종양 활성을 나타냈다. 또한 화합물 A는 EGFRL858R/T790M CDX 모델에서 단독요법으로도 탁월한 효능을 보였다. 종합하면, 화합물 A는 체외 및 체내에서 ATP 경쟁적 EGFR TKI에 대한 획득 내성을 유발하는 L858R 활성화 변이( T790M, C797S, 및 T790M/C797S 포함 )에 대해 강력한 효능을 가진다. 전임상 자료에 근거하여, 화합물 A는 NSCLC 치료를 위한 L858R 활성화 변이를 표적으로 하는 변이 선택적 4세대 알로스테릭 억제제로서 경구 투여가 가능하며, 단독요법으로서 1차 치료 및 내성 상황에서 활성을 나타낼 잠재력이 있을 것으로 제시된다. 본 연구에서 기술된 전임상 자료는 EGFR L858R 활성화 변이를 가진 NSCLC 환자에서 화합물 A의 임상 개발을 지지한다. 인용 형식: Yeji Byeon, Seung Hee Jung, Daseul Yoon, Seock Yong Kang, Jiyeon Park, Hyeim Jo, Seong-Il Choi, Somyi Park, Seung-chul Lee, Yang Hun Tae, Tae Min Kim, Sung-Yup Cho, Soyeon Kim, Donghyun Ko, Dong-Kyu Kim, Dong-Wan Kim. Compound A, a fourth-generation allosteric inhibitor, a potent and highly selective EGFR with L858R activating and C797S resistance mutations for the treatment of NSCLC [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 5477.

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