간섭원 유전자(STimulator of Interferon Genes, STING) 신호전달 경로의 자극기는 선천면역과 적응면역을 연결하는 핵심 고리이며 항종양 면역 반응을 유도한다. STING은 혈관계에서 발현되지만 종양 혈관신생에서의 역할은 아직 규명되지 않았다. 본 연구에서는 STING 유발 종양 혈관 재구성 및 STING 기반 병합 면역치료의 가능성을 조사하였다. 실험 설계: 인간 악성 종양에서 내피세포 STING 발현 양상과 임상적 함의를 검토하였다. STING 유발 혈관 재구성은 STING 결핍 또는 야생형 마우스를 사용하여 연구하였다. 이식된 LLC 종양 및 형질전환 MMTV-PyMT 유방 종양에 대해, STING 작용제(cGAMP 또는 RR-CDA)를 종양 내(intratumorally) 주입하였으며, 항-VEGFR2 항체 및/또는 면역관문억제제의 병용 여부를 조합하였다. 종양 미세환경은 조직학적 및 면역 프로파일링 분석으로 평가하였다. 결과: 내피세포 STING 발현은 T-세포 침윤 증가, 림프혈관 침윤 감소, 그리고 인간 결장암 및 유방암에서의 생존기간 연장과 상관관계를 보였다. 종양 내 STING 활성화는 주위세포(pericyte) 커버리지 증가와 기저막(basement membrane)의 보존을 통해 종양 혈관을 정상화(normalize)하였다. 이러한 효과는 혈관 안정화 유전자(예: Angpt1, Pdgfrb, Col4a)의 상향조절 및 내피세포-림프구 상호작용 유전자에 의해 매개되었다. 이러한 변화는 제1형 인터페론 신호전달과 CD8+ T 세포에 의존하였다. 또한 STING 활성화는 종양 내에서 M1-like 대식세포 분화를 유도하였다. 특히 STING 기반 면역치료는 VEGFR2 차단 및/또는 면역관문 차단(αPD-1 또는 αCTLA-4)과 병용할 때 최대의 효과를 보였으며, 면역치료 내성 종양의 완전한 퇴행(회복)을 초래하였다. 결론: 본 연구 결과는 종양 내 STING 활성화가 종양 혈관과 종양 미세환경을 정상화할 수 있음을 보여주며, STING 기반 면역치료와 항혈관형성(anti-angiogenic) 치료를 병합하는 근거를 제공한다. 인용 형식: Hannah Yang, Hyojoong Kim, Joo Hoon Kim, Hong Jae Chon, Chan Kim. Intratumoral STING activation normalizes tumor vasculatures and synergizes with anti-angiogenic therapy to enhance cancer immunity [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 3203.

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