인터페론 유전자 자극기(STimulator of Interferon Genes, STING) 신호전달 경로는 선천면역과 적응면역을 연결하는 핵심 고리이며 항종양 면역반응을 유도한다. STING은 혈관에서 발현되지만 종양 혈관신생에서의 역할은 아직 규명되지 않았다. 본 연구에서는 STING 유도 종양 혈관 재구성 및 STING 기반 병합 면역치료의 가능성을 조사하였다. 내피세포에서의 STING 발현은 사람의 결장암 및 유방암에서 T-세포 침윤의 증가와 생존의 연장과 상관관계가 있었다. STING 작용제(cGAMP 또는 RR-CDA)를 사용한 종양 내 STING 활성화는 이식 종양 및 자발성 종양에서 종양 혈관을 정상화하였으나, STING 결핍 마우스에서는 그러한 효과가 나타나지 않았다. 이러한 효과는 1형/2형 인터페론 유전자 및 혈관 안정화 유전자(예: Angpt1, Pdgfrb, Col4a)의 상향 조절에 의해 매개되었다. 비혈액계 세포에서의 STING은 외인성 STING 작용제의 최대 치료 효능을 유도하는 데 혈액계 세포에서의 STING만큼 중요하였다. STING 작용제의 혈관 정상화 효과는 1형 인터페론 신호전달 및 CD8+ T 세포에 의존하였다. 특히 STING 기반 면역치료는 VEGFR2 차단 및/또는 면역관문억제(αPD-1 또는 αCTLA-4)와 병용할 때 가장 큰 효과를 보였으며, 이로 인해 면역치료에 내성을 보이는 종양이 완전한 퇴행을 나타냈다. 본 연구 결과는 종양 내 STING 활성화가 종양 혈관과 종양 미세환경을 정상화할 수 있음을 보여주며, STING 기반 면역치료와 항혈관형성 치료의 병용에 대한 근거를 제공한다.

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