e14228 배경: 인돌아민 2,3-이오디옥시게나아제(IDO)에 의한 키뉴레닌 생성은 효과기 T 세포 무반응(ergy)과 조절 T 세포 증식을 통해 종양의 면역억제를 유발하는 데 중요하다. 이에 따라 암 면역치료를 위한 IDO 억제제의 빠른 개발이 이루어졌다. 그러나 최근 임상시험 결과는 실망스러웠는데, 이는 부분적으로 경로의 중복성(pathway redundancy) 때문일 수 있다. 키뉴레닌 경로의 또 다른 중요한 효소인 트립토판 2,3-이오디옥시게나아제(TDO)는 IDO 활성 부재 시 보상적 역할을 수행한다. 따라서 우리는 키뉴레닌 경로에 대한 최대 억제를 달성하고 종양 면역억제를 완화하기 위해 IDO와 TDO의 이중 억제제를 개발하였다. 방법: IDO 및 TDO의 소분자 억제제를 합성하고 in vitro 세포 기반 시험을 통해 평가하였다. 이들 억제제에 대한 약동학 및 약력학 프로파일을 평가하였다. 종양이 이식된 마우스를 CMG017을 경구(per os)로 투여하였으며, 단독 또는 면역관문억제제(ICI)와의 병용으로 처리하였다. 종양 미세환경(TME)은 조직학, 유세포분석 및 Nanostring 면역 프로파일링 분석을 통해 평가하였다. 결과: CMG017은 다양한 사람 및 설치류 암 세포주에서 IDO 또는 TDO 단독을 표적으로 하는 억제제보다 키뉴레닌 생성 억제를 더 효과적으로 나타냈다. CMG017을 단회 투여했을 때, IDO1 선택적 억제제와 비교하여 유리한 약동학 프로파일을 보였다. CMG017을 1일 1회 경구로 반복 투여하면, 종양과 종양이 이식된 마우스의 혈장 모두에서 키뉴레닌 농도를 감소시키고 유의한 독성 없이 종양 성장을 지연시켰다. CMG017은 TME에서 면역 관련 유전자에 극적인 변화를 유도하고 CD8+ 효과기 T 세포의 종양 내 침윤을 증가시켰다. T 세포를 고갈(depletion)했을 때 CMG017의 항종양 활성은 거의 무효화되어, CMG017의 생체 내 효능에 적응면역의 중요성이 있음을 시사하였다. 특히, CMG017과 ICI(anti-PD-1 및 anti-CTLA-4)의 병용 면역치료는 지속적인 종양 퇴행(durable tumor regression)과 장기 전체 생존을 유도하였다. 완전한 종양 퇴행을 보인 마우스는 종양 재도전(tumor re-challenge)에 면역을 보였으며, 이는 면역학적 기억의 형성을 나타냈다. 결론: IDO 및 TDO의 이중 억제제인 CMG017은 키뉴레닌 경로를 강력하게 억제하였고, 유망한 항암 효능과 유리한 약물학적 프로파일을 보였다.

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