8040 배경: ALK 억제제는 ALK 양성 재발 및/또는 전이성 NSCLC 또는 절제된 NSCLC 환자에게 승인되어 있음에도 불구하고, 절제 가능 NSCLC에서의 신보조요법(neoadjuvant therapy)으로서의 역할은 아직 명확하지 않다. 본 연구에서는 절제 가능 ALK 양성 NSCLC에서 신보조요법으로 브리가티닙(brigatinib)을 평가한 윈도우-오브-오퍼튜니티(window-of-opportunity) 연구의 결과를 보고하고자 한다. 본 연구의 목적은 암에서 약물-내성(persistent) 지속세포(drug-tolerant persister cells)를 뒷받침하는 분자 기전을 규명하는 것이다(NCT05361564). 방법: 우리는 절제 가능 ALK 양성 NSCLC 환자를 대상으로 신보조요법 브리가티닙을 투여하는 단일군, 공개라벨, 2상 임상시험을 수행하였다. 환자들은 90 mg에서 7일간의 리드-인 기간(lead-in period)을 거친 후, 1일 1회 180 mg의 용량으로 브리가티닙을 투여받았다. 방사선학적 객관적 반응률(ORR), 주요 병리반응(MPR)률, 무병생존기간(DFS), 무사건생존기간(EFS), 전체생존기간(OS)을 평가하였다. 단일세포 전사체(single-cell transcriptomic) 분석은 MPR 달성 여부에 따라 종양 미세환경을 특성화하기 위해 수행되었다. 결과: 등록된 12명의 모든 환자는 신보조요법 후 지연 없이, 수술 합병증의 증가 없이 수술적 절제를 시행받았다. 신보조요법 시작부터 수술적 절제까지의 중앙값 시간 간격은 45일(범위: 38–64일)이었다. ORR은 83.3%(10/12)였으며, MPR(수술 표본에서 잔존 암세포가 ≤10%로 정의됨)은 7명(58.3%)에서 달성되었다. 가장 흔한 이상반응은 크레아틴 포스포키나아제(creatine phosphokinase) 상승(50.0%)이었고, 1명의 환자에서 3등급 이상반응(무증상 크레아틴 포스포키나아제 상승)이 발생하였다. 중앙 추적관찰 기간 602일(범위: 300–826일) 동안 3명의 환자에서 재발이 발생하였으며, 이에 따라 2년 EFS는 70.1%였다. 단일세포 전사체 분석 결과, MPR을 달성한 환자에서 Blimp-1을 포함한 effector 관련 유전자를 발현하는 ZNF683 양성 CD8+ T 세포가 유의하게 더 많이 풍부하였다. 반대로, MPR이 없는 환자에서는 FOXP3 양성 조절 CD4+ T 세포가 더 많이 풍부하였다. 결론: 절제 가능 ALK 양성 NSCLC 환자에서 신보조요법 브리가티닙은 효과적이고 안전하였다. 단일세포 전사체 분석은 effector T 세포 프로그램과 조절 T 세포 프로그램 간의 균형이 병리학적 반응과 약물-내성 및 지속성 암세포의 제거를 좌우하는 핵심 결정 요인임을 시사한다. 임상시험 정보: NCT05361564 .

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