배경: 관상동맥우회술(CABG)은 복잡한 관상동맥질환을 치료하는 데 일반적으로 사용된다. 치료 성공은 이식편과 문합 부위의 신생내막 증식(neointimal hyperplasia, NIH)에 의해 영향을 받는다. 시롤리무스와 로수바스타틴은 각각 NIH의 진행을 억제하지만, 병합 치료의 효능은 아직 알려져 있지 않다. 방법: DisGeNET 및 GeneCards를 포함한 데이터베이스를 사용하여 CABG, 시롤리무스, 로수바스타틴과 관련된 교차 표적을 확인하였다. GO 및 KEGG 경로 농축 분석은 R studio를 사용해 수행하였고, 표적 단백질은 Metascape와 Cytoscape를 이용해 PPI 네트워크에 매핑하였다. 생체 내 검증을 위해 풍선 손상(balloon-injured) 토끼 모델을 구축하여 NIH를 유도한 후, 시롤리무스와 로수바스타틴을 포함한 국소 경혈관(perivascular) 약물 전달 장치를 적용하였다. 수술 후 1, 2, 4주에 치료 결과를 평가하였다. 결과: 데이터베이스 간에서 시롤리무스와 CABG 사이의 공유 표적 115개, 로수바스타틴과 CABG 사이의 공유 표적 23개, 그리고 세 가지 모두 간의 공유 표적 96개를 확인하였다. 공유 표적으로 TNF, AKT1, MMP9가 확인되었다. 네트워크 약리학(network pharmacology)은 NIH 진행의 단계를 예측했으며, 시롤리무스와 관련된 신호전달 경로(급성기, IL6/STAT3 신호) 및 로수바스타틴과 관련된 경로(만성기, Akt/MMP9 신호)를 제시하였다. 생체 내 실험에서 시롤리무스와 로수바스타틴의 병합은 NIH 진행을 유의하게 억제함을 보였다. 또한 이 병합 치료는 염증 및 Akt 신호전달 경로 관련 단백질의 발현을 현저히 감소시켰으며, 이는 네트워크 약리학 분석의 예측과 일치하였다. 결론: 시롤리무스와 로수바스타틴은 NIH 진행의 급성기에서 친염증성 사이토카인 생성(분비)을 억제하고, 만성기에서 Akt/mTOR/NF-κB/STAT3 신호전달을 조절하였다. 이러한 잠재적 상승(synergistic) 기전은 CABG 후 장기 개통성(long-term patency)을 개선하기 위한 치료 전략을 최적화할 수 있을 것으로 기대된다.

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