시스플라틴은 사람의 암 치료에 널리 사용되는 항암화학요법제 중 하나이다. 그러나 시스플라틴의 신독성은 치료제로서의 사용을 제한한다. 시스플라틴에 의해 유발되는 신독성에서 산화 스트레스와 p53 활성화가 중요한 역할을 한다는 것이 제시되어 왔다. 진핵 번역 개시 인자 2α(eukaryotic translation initiation factor 2α, eIF2α)는 반응성 산소종(reactive oxygen species, ROS) 매개 p53 활성화를 억제함으로써 시스플라틴 유발 아폽토시스로부터 HK-2 사람 신장 근위세뇨관 세포를 보호할 수 있을 것임이 입증되었다. 본 연구의 목적은 eIF2α의 인산화를 유도하는 PKR-like endoplasmic reticulum kinase(PKR-like endoplasmic reticulum kinase, PERK) 유전자의 siRNA 매개 억제 또는 eIF2α 탈인산화를 선택적으로 억제하는 Sal003이 HK-2 세포에서의 시스플라틴 유발 아폽토시스에 미치는 영향을 조사하는 것이었다. 시스플라틴은 eIF2α 인산화와 p53 활성화를 유도하였다. 특히, pifithrin-α로 p53을 억제하고 Sal003으로 eIF2α 인산화를 상향 조절하였을 때 시스플라틴 유발 아폽토시스가 감소하였다. 또한 Sal003에 의한 eIF2α 인산화의 상향 조절은 시스플라틴 유발 p53 활성화를 억제하였다. 더 나아가, PERK 억제에 따른 eIF2α 인산화의 감소는 시스플라틴 유발 p53 활성화 및 아폽토시스를 증가시켰다. 아울러, ROS 소거제인 N-acetyl-L-cysteine은 시스플라틴 처리된 HK-2 세포에서 eIF2α 인산화 및 p53 활성화를 억제하였는데, 이는 시스플라틴이 유발하는 산화 스트레스가 p53 활성화를 통해 아폽토시스로 이어질 수 있음을 시사한다. 더불어, 이러한 스트레스는 eIF2α 인산화를 통해 아폽토시스에 대한 저항성을 부여할 수 있으며, 이는 Sal003에 의해 시스플라틴 유발 ROS 생성이 감소하는 반면 PERK 억제에서는 증가하는 결과에 의해 뒷받침되었다. 또한, 시스플라틴은 활성화 전사 인자 4(activating transcription factor 4, ATF4) 및 헴 옥시게나제-1(heme oxygenase-1, HO-1)의 발현을 유도하였고, 이러한 발현은 Sal003에 의해 증가되었으며 PERK 억제에 의해 감소되었다. 종합하면, 본 연구 결과는 eIF2α의 인산화가 HK-2 세포에서 ATF4 매개 HO-1 발현을 통한 산화 스트레스의 완화를 통해 시스플라틴 유발 p53 활성화 및 아폽토시스를 억제함을 시사한다. 이는 ATF4 발현이 일반적으로 eIF2α 인산화에 의존하며, 산화 스트레스에 반응하여 HO-1 발현을 전사적으로 유도할 수도 있기 때문이다. 따라서 eIF2α 인산화의 조절은 시스플라틴 유발 신독성을 완화하는 데 중요한 역할을 할 수 있다.

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