키메라 항원 수용체(CAR) 기반 고형암 면역치료는 두 가지 주요 장벽에 직면해 있다. 즉, CAR를 격리(sequester)하는 항원 분비(shedding)로 인해 발생하는 ‘decoy effect(미끼 효과)’와, 면역억제성 종양 미세환경에서 면역 효과기의 지속성이 제한된다는 점이다. 본 연구에서는 생리적으로 타당한 선별 플랫폼과 원형 RNA(circular RNA, circRNA) 공학을 통합함으로써 이러한 장벽을 극복하기 위한 기전적 접근을 제시한다. 불멸화 세포주를 사용하는 기존 선별과 달리, 우리는 새로운 scFv인 CLMS10을 동정하기 위해 인간 원발 자연살해(NK) 세포에서 직접 신속 기능 선별을 수행하였다. 구조 모델링 결과, CLMS10은 단백질 분해성 절단 부위와 중첩되는 막 인접(epitope-proximal) 부위를 표적하며, 이로 인해 용해성 메조텔린(soluble mesothelin, solMSLN)에 의한 억제를 회피하는 것으로 확인되었다. 또한 암 관련 섬유아세포(cancer-associated fibroblasts, CAFs)가 유도하는 지속적인 항원 분비에 대응하여, circRNA 매개 CAR 발현이 인터루킨-21(interleukin-21, IL-21)과 함께 공전달(codelivered)될 때 CAR의 하향 조절을 감소시킬 정도의 충분한 안정성을 제공함을 입증하였다. 생체 내 전이성 췌장암 모델에서 IL-21이 보강된 circCAR-MS10-NK 세포는 렌티바이러스 매개로 공학화된 CAR-NK 세포와 비슷한 수준의 효능을 보였으나, 더 우수한 제조 가능성(manufacturability)을 제공하였다. 종합하면, 본 연구는 항원 분비에 내성(shed-resistant)인 CAR 치료제를, 에피토프 특이적 기능적 선별과 향상된 RNA 안정성을 전략적으로 통합함으로써 생성하는 새로운 패러다임을 확립한다.

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