CTLA-4, PD-1, PD-L1에 대한 면역 체크포인트 차단 치료는 현재 많은 암 환자에서 향상된 결과를 제공하고 있다. 그럼에도 불구하고, 면역 체크포인트 차단제로 치료받는 암 환자 상당수는 여전히 이러한 약물의 이점에 대해 크게 만족하지 못하고 있다. 그 이유 중 하나는 암세포 또한 림프구 활성화 유전자-3(lymphocyte activation gene-3, LAG-3), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), 및 T세포 면역글로불린과 뮤신 도메인-3(T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3)과 같은 다른 면역 체크포인트를 활용하기 때문이다. 본 연구에서는 LAG-3에 선택적으로 결합하는 펩타이드를 탐색하기 위해 파지 디스플레이(peptide displayed) 펩타이드 라이브러리를 스크리닝하였다. 5회에 걸친 스크리닝 후, 후보 펩타이드를 선별하고 이를 LAG3Pep이라 명명하였다. LAG3Pep은 모크(transfected) 대조군에 비해 인간 LAG-3를 형질도입한 HEK 293T 세포에 대해 우선적으로 결합하였고, 비자극 Jurkat T 세포에 비해 phorbol myristate acetate/ionomycin/chloroquine으로 자극한 Jurkat T 세포에 대해 결합하였다. 또한 LAG3Pep은 종양 보유 마우스에서 분리한 비장세포(splenocytes)에도 결합하여, 인간과 마우스 LAG-3에 대한 반응성이 있음을 시사하였다. biotin 표지 LAG3Pep을 사용하여 인간 재조합 LAG-3 단백질을 대상으로 pull-down assay를 수행한 결과 LAG-3에 해당하는 단백질 밴드가 관찰되었다. LAG3Pep은 SPR 분석에서 LAG-3 단백질에 대한 높은 친화성 결합을 보였다. LAG-3 차단 항체로 전처리한 경우, 자극한 Jurkat T 세포에 대한 LAG3Pep의 결합이 경쟁적으로 억제되었다. LAG3Pep은 잘 알려진 LAG-3 리간드인 HLA-DR을 발현하는 THP-1 세포에서 LAG-3 단백질의 결합을 억제하였다. 추가로, LAG3Pep을 PD-L1 차단 항체와 병용하여 T세포에 처리했을 때, HepG2 종양세포에서 공배양 조건 하에 분비되는 또 다른 LAG-3 리간드인 FGL-1에 의해 억제되었던 T세포의 IL-2 분비가 회복되었다. 또한 PD-L1 차단 펩타이드와 병용한 LAG3Pep의 정맥 투여는 MC38 동계(syngeneic) 마우스 대장 종양 모델에서 항종양 성장 활성을 나타냈다. 이러한 결과는 LAG3Pep이 LAG-3 차단제로 작용하며, PD-L1 차단과 병용 시 암 면역치료를 위한 유망한 도구가 될 수 있음을 보여준다. 인용 형식: Seok-Min Lee, Byungheon Lee. 파지 디스플레이 펩타이드 라이브러리를 사용한 암 면역치료 목적의 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 결합 펩타이드의 동정. [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 6371.

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