Trophoblast cell-surface antigen 2(TROP2)는 담도암과 삼중음성 유방암(triple-negative breast cancer, TNBC)을 포함하여 다양한 상피성 악성종양에서 과발현되는 막관통 당단백질이다. TROP2의 발현 증가는 종양의 공격성, 전이 및 불량한 임상 예후와 관련이 있다. TROP2 표적 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugates, ADCs)인 sacituzumab govitecan이 임상적 효능을 보인 반면, 펩타이드-약물 접합체(peptide-drug conjugates, PDCs)는 향상된 종양 침투, 낮은 면역원성, 그리고 합성적 다양성 등 장점을 제공한다. 본 연구에서는 TROP2 결합 펩타이드의 순환형(cyclic form)에 세포자멸사를 유도하는 D형 klaklakklak (kla) 펩타이드 또는 모노메틸 오리스타틴 E(monomethyl auristatin E, MMAE)를 지방산 linker를 통해 결합시키는 전략을 활용하였다. T7 파지 상에서 제시된 CX7C 펩타이드 라이브러리를 TROP2 발현 HEK 293T 세포를 대상으로 스크리닝하여 후보 펩타이드( TROP2pep )를 확인하였다. 펩타이드의 내부화는 pH-민감 염료로 표지된 펩타이드를 사용하여 TROP2-고발현(HCC 1806) 및 TROP2-저발현(MDA-MB-231) TNBC 세포에서 평가하였다. 내부화가 일어나지 않는 조건(4°C)에서의 펩타이드 결합은 FITC로 표지된 펩타이드를 이용하여 시각화하였다. TROP2pep은 BSA에 비해 재조합 TROP2 단백질에 대한 결합이 더 높았고, TROP2-저발현 MDA-MB-231 세포에 비해 TROP2-고발현 HCC1806 세포에 대한 결합이 더 높았다. 이 선도 펩타이드를 바탕으로 알라닌 스캐닝을 수행하여 내부화 및 선택성을 개선한 변이 순환형 펩타이드를 생성하고 최적화하였다. 해당 변이는 MDA-MB-231 및 BEAS-2B 정상 세포에서는 신호가 최소화된 가운데 HCC1806 세포에서 더 높은 결합과 더 효율적인 내부화를 보였다. 세포자멸사를 유도하는 kla 펩타이드와의 접합은 HCC1806에 대해 선택적 세포독성을 유도하였으며(IC50=110.7 ± 2.7 μM), MDA-MB-231에서는 활성 감소가 18배 이상 나타났다. 변이에 기반한 MMAE-지방산 결합 PDC는 HCC1806에서 강력한 세포독성(IC50=25.6 ± 5.4 nM)을 보였고, TROP2-저발현 또는 정상 세포에서는 독성이 미미하여 치료적 선택성을 강조하였다. 본 연구에서는 TROP2 과발현 TNBC 세포에 선택적으로 결합하고 내부화되는 새로운 TROP2 표적 PDC를 개발하였으며, 시험관 내에서 강력한 세포독성 효과를 유도하였다. 공격적인 종양에서 TROP2의 임상적 관련성을 고려할 때, 이 플랫폼은 차세대 표적 치료제로서의 잠재력이 있다. 진행 중인 연구에는 생체 내 검증, 오가노이드 평가, 그리고 다학제적 협업을 통한 서로 다른 유형의 TROP2-고발현 종양에 대한 적용이 포함된다. 참고문헌 형식: Hyeongyu Park, Uttapol Permpoon, Hyunji Kim, Hyejin Ahn, Sang Jeon Chung, Byungheon Lee. 삼중음성 유방암 치료를 위한 TROP2 표적 세포독성 펩타이드 및 약물 접합체의 개발 [abstract]. In: AACR-NCI-EORTC 분자 표적 및 암 치료 국제학술대회( Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics ); 2025년 10월 22-26일; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):Abstract nr A125.

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