난용성/난흡수성 천연물 유래 생리활성물질의 경구전달을 위한 지질나노제형이 소장에서 흡수된 후 대사효소를 저해하거나 림프로 이행되는 기전을 연구하고, 이를 반영한 PBPK/PD 모델을 개발하여 지질나노제형의 임상 효능을 예측한다.

1. 1차년도: 파이토케미컬 및 약물의 Full-PBPK 모델 구축 • 파이토케미컬 및 약물의 정량분석법 개발: LC-MS/MS 또는 HPLC-UV/FL 시스템 사용 [2] • 위장관흡수 연구: In-Vitro 랫트 소장 Ussing Chamber (Papp 산출), In-Situ Loop 실험(미흡수분율 평가), PAMPA/Caco-2 세포단층막 수송(Papp 산출), 인공위액/장액내 안정성 시험 • 조직분포 연구: In-Vivo 정상상태 조직/혈장간 분배계수 측정(랫트), In-Silico 조직분포 예측 모델링 활용 [3] • 사람/랫트 간 마이크로좀에서 파이토케미컬 및 약물 대사 연구: Km, Vmax, CLint 포함 효소속도론적 파라미터 결정 • In-Vivo 랫트 정맥/경구 약동학 연구: In-Vitro 데이터와 간/소장 클리어런스 모델 (예: 간 Dispersion Model, 소장 Qgut Model 등)을 활용하여 낮은 경구 생체이용률의 원인 규명 2. 2차년도: CYP/UGT 매개 파이토케미컬-약물 상호작용 연구 • 효소속도론적 연구: 사람/랫트 간 마이크로좀에서 약물 및 파이토케미컬의 대사 및 병존시 Direct 대사저해에 관한 IC50/Ki 산출, 저해기전분석용 Diagnostic Plot 구축(예: Dixon Plot) • 분자도킹모델링/시뮬레이션: 파이토케미컬에 의한 재조합 사람 CYP 및 UGT 효소 활성 저해 기전 연구 • 랫트에서 파이토케미컬 장기반복투여 후 간 마이크로좀에서 약물 대사 활성 변화 평가: 약물대사 효소의 유전자/단백질 발현 변화와 연계 여부 검증 • 랫트에서 파이토케미컬 장기반복투여 후 위장관흡수 변화 평가: In-Vitro 랫트 소장 Ussing Chamber (Papp 산출), In-Situ Loop 실험(미흡수분율 평가) • 상호작용 발생 가능성이 높은 파이토케미컬-약물 조합 도출 3. 3차년도: • 2차년도 연구에서 선정된 파이토케미컬의 흡수증진용 제형 개발: 1차년도 연구에서 규명된 낮은 생체이용률의 원인을 해결하는 맞춤형 설계 • 지질기반 나노제형화(지질나노입자, 나노에멀젼 등): 시험관내 용출, 위장관흡수(In-Vitro 랫트 소장 Ussing Chamber, In-Situ Loop 실험, Caco-2 세포단층막 수송), 랫트에서 림프흡수(Mesenteric Lymph Node) 및 약동학 평가 • 기구축된 PBPK 모델을 활용하여 파이토케미컬의 용출, 막투과속도, 림프흡수 증진 정도에 따른 Systemic Exposure 변화 양상 분석 및 시뮬레이션 • 개발된 파이토케미컬 제형과 약물 간 임상 상호작용을 기구축된 PBPK 모델을 활용하여 예측

LNT103 엔도라이신의 nonGMP및 GMP 생산 확립 LNT103 엔도라이신의 추가 in vivo 효능시험 및 dosing LNT103 엔도라이신의 제형 개발 LNT103 엔도라이신의 GLP PK/PD LNT103 엔도라이신의 GLP 독성시험 LNT103 엔도라이신의 특허등록 LNT103 엔도라이신의 GMP 생산공정 확립 IND filing