3-하이드록시부티르산(3-hydroxybutyrate, 3-OHB)은 제2형 당뇨병 및 비만의 치료에 유익한 효과가 있다고 보고되어 있으나, 당뇨신병증에 대한 3-OHB의 효과는 아직 규명되지 않았다. 본 연구는 당뇨신병증(DN)의 진행에 대한 3-OHB의 효능과 기전을 규명하고자 설계되었다. 마우스(db/db)는 정상 사료, 고지방 식이 또는 3-OHB 전구체를 포함하는 케톤생성 식이(KD)를 섭취시켰다. 고혈당은 무작위 혈당치(≥250 mg/dL)를 기준으로 확인하였다. 공복 혈당과 체중은 주 1회 측정하였다. 각기 다른 식이를 구분한 5주 후 24시간 소변 알부민/크레아티닌 비를 측정하였다. 에너지 소모량은 식이 구분 후 9주에 측정하였다. 체중은 KD 군이 다른 군들에 비해 유의하게 낮았으나, 세 군 간 공복 혈당치에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 소변 알부민/크레아티닌 비와 혈청 혈중 요소질소(BUN)/크레아티닌 비는 KD 군에서 다른 군들에 비해 유의하게 낮았다. 메산지움 면적에 대한 조직학적 및 정량 분석 결과, KD는 db/db 마우스에서 DN 표현형의 진행을 지연시키는 것으로 나타났다. 대사 케이지 분석에서도 KD는 db/db 마우스에서 에너지 소모량을 증가시키는 것으로 확인되었다. 근위세뇨관 세포를 이용한 in vitro 연구에서는 3-OHB가 자가포식 플럭스를 자극함을 보여주었다. 3-OHB는 LC3 I에서 LC3 II로의 비, AMPK의 인산화, beclin, p62 분해, 그리고 NRF2 발현을 증가시켰다. 또한 3-OHB는 근위세뇨관 세포에서 고혈당으로 유도된 활성산소종(ROS) 수준을 완화시키는 것으로 나타났다. in vivo 연구에서도 KD 마우스의 신장에서 LC3의 증가와 ROS 수준의 감소가 확인되었다. 요약하면, 본 연구는 in vivo 및 in vitro 모델 모두에서 3-OHB가 자가포식을 증강하고 산화 스트레스를 억제함으로써 DN의 진행을 지연시킨다는 점을 보여준다.

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