초록목적: 선행 연구에서 E2F1이 비근육침윤성 방광암(NMIBC) 진행의 핵심 매개자임이 확인되었다. 본 연구의 목적은 방광암의 불량한 예후 및 공격적 특성과 관련된 E2F1 관련 유전자를 규명하는 것이었다.실험 설계: 미세배열(microarray) 분석을 수행하여 방광암의 1차 환자 165명에서 얻은 유전자 발현 데이터 중 종양 진행 및 공격성과 연관된 E2F1 관련 유전자를 탐색하였다. 또한 방광암 세포와 종양 이종이식(tumor xenograft) 분석을 이용한 실험적 분석으로 종양 진행 및 공격성에서의 E2F1 관련 유전자의 생물학적 활성을 확인하였다.결과: E2F1의 발현은 EZH2 및 SUZ12과 유의하게 연관되었다. E2F1, EZH2, SUZ12의 과발현은 세포 집락 형성, 이동성, 침윤성을 포함한 암 진행을 촉진하였다. 이들 유전자의 발현 억제(knockdown)는 운동성을 감소시키고 침윤을 차단하며 in vivo에서 종양 크기를 감소시켰다. E2F1은 전사 활성화를 위해 근위부 EZH2 및 SUZ12 프로모터에 결합하였고, 이는 E2F1와 그 하위 효과기인 EZH2 및 SUZ12가 암 진행의 중요한 매개자일 수 있음을 시사한다. 또한, 본 연구는 이들 유전자와 공격적 특성 간의 연관성을 추가로 확인하였다. 흥미롭게도 E2F1, EZH2, SUZ12를 과발현하는 세포에 항암제들을 처리한 결과, 암 줄기세포(CSC)–관련 유전자로 알려진 CD44, KLF4, OCT4, ABCG2의 발현이 유도되었다.결론: E2F1, EZH2, 및/또는 SUZ12 사이의 연계는 E2f1이 EZH2 및 SUZ12 유전자의 전사를 직접 조절함을 보여준다. E2F1–EZH2–SUZ12 시그니처는 방광 종양에서 예후 예측의 가치를 가지며, E2F1–EZH2–SUZ12에 의해 구동되는 전사적 사건은 암의 공격성과 항암화학요법에 대한 내성(chemo-resistance)을 조절할 수 있을 것으로 생각되어, 새로운 치료 양식의 개발을 위한 기회를 제공할 수 있다. Clin Cancer Res; 21(23); 5391–403. ©2015 AACR.

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