미토파지 촉진은 유망한 신규 치매치료전략으로 관심을 받고 있으나 적합한 미토파지 촉진 화합물 및 약물전달 기술의 부재로 아직 임상적용이 이루어지지 못하고 있음. 이에 본연구에서는 미국 하버드 MGH 연구팀의 세계최고 수준의 치매치료제 개발기술 및 선도물질 최적화 기술을 도입하여 선행연구를 통해 개발한 미토파지 기반 치매 치료선도물질을 기반으로 치매치료 전임...

대체 미토파지 경로 (Alternative mitohpagy pathway)는 최근 규명된 새로운 미토파지 경로로서 심장 기능 및 심장세포 미토콘드리아 기능유지에서의 핵심적인 역할이 확인되었으나 신경세포에서의 기능에 대해서는 밝혀진 바가 없음. 본 연구그룹은 선행연구를 통해 대체 미토파지 경로 특이적 촉진 저분자화합물을 최초로 확보하였음. 본 연구에서는 대...

1차년도: 대체 미토파지 촉진에 의한 신경 미토콘드리아 기능이상 개선 검증 1) 다양한 신경세포주들에서 대체 미토파지 촉진에 의한 미토콘드리아 기능이상 개선 검증 2) primary neuron들에서 미토콘드리아 기능이상 개선검증 3) 대체 미토파지 경로 핵심인자 억제에 의한 신경세포 미토콘드리아 기능이상의 대체 미토파지 경로 의존적 개선 검증 4) 대체 미토파지 경로 촉진물질에 의한 핵심인자들의 활성화 분석 2차년도: 대체 미토파지 조절 분자기전 규명 및 제어전략 개발 1) 대체 미토파지 촉진화합물 처리후 RNAseq, 프로테옴 분석에 의한 신호네트워크 활성화 분석 2) Affinity-based target ID strategy를 활용한 대체 미토파지 촉진화합물 결합단백질의 동정 및 검증 3) 타겟 단백질 기반 대체 미토파지 경로 촉진물질의 개발 : 구조기반 화합물 디자인 (SBDD) 기술활용 4) 선도물질 최적화에 의한 개량화된 대체 미토파지 선택적 활성화물질 개발 3차년도: 대체 미토파지 촉진에 의한 신경질환 치료유효성 검증 1) 대체 미토파지 선택적 활성화물질에 의한 신경질환 세포모델 개선효과 검증 2) 신경퇴행성 질환 마우스 모델에서 대체 미토파지 선택적 활성화물질의 효능 검증 3) 동물조직 분석을 통한 미토콘드리아 기능개선 검증 및 치료분자 기전의 규명

본 과제는 미토파지 표적 신규화합물을 최적화해 알츠하이머성 치매를 치료하는 원리와 후보물질을 찾는 연구임. 연구 목표는 CD1-012의 모방체 제작 및 미토파지 촉진, 미토콘드리아 개선 효과 분석으로 개량 후보물질 도출, 초파리모델 치료효과 검증과 치료분자기전 규명, 최적후보물질의 치료분자경로 검증 및 전임상기반 구축임. 핵심 연구내용은 CD1-012 구조모방체 30여종 합성 및 in vitro 미토파지 촉진활성 분석, 알츠하이머 질환 세포 및 초파리 모델에서 행동·미토콘드리아 기능개선 확인, 분자타겟단백질 결합 규명, 초파리·마우스 유전학적 검증 및 세포독성 분석임. 기대효과는 미토파지를 선택적으로 촉진하는 선도물질 확보 및 치매치료 원천기술 정립, 비임상 후속연구와 특허·학술성과 연계 로드맵 구축, 제휴를 통한 사업화 기반 형성임.