지질 나노입자는 핵산 전달을 위한 임상적으로 검증된 플랫폼이지만, 혈중 순환, 혈관 계면, 세포외 기질, 세포 내 유입, 세포내 수송에 이르는 다중 규모의 생리학적 장벽들로 인해 성능이 제한된다. 본 리뷰는 이온화성 지질, 헬퍼 인지질, 콜레스테롤, PEG-지질에 대한 조성-구조-기능의 상관관계를 체내 운명, 내피 접근성, 엔도좀 탈출, 세포질 내 안정성, 핵 수송과 연결한다. 우리는 간세포 리간드, 면역 및 종양 선택성, 조성 조절을 통한 특정 장기 표적화를 포함하여 조직 및 세포 표적화 전략을 개괄하고, pH 반응성 화학물질 또는 융합 활성 펩타이드와 폴리머를 사용하여 탈출을 조절하는 접근법도 함께 다룬다. 또한 면역조절 동시제형, 경로 및 투여 스케줄이 체내 분포와 면역 프로그램에 미치는 영향, 미세유체 혼합부터 동결건조에 이르기까지의 제조 및 안정성 조절 인자들을 검토한다. 이러한 주제 전반에서 우리는 은닉(스텔스)과 결합(engagement) 사이의 균형, 효능과 내약성 간의 균형, 효능과 제조 가능성 간의 균형을 저울질하며, 소수의 엔도좀만이 생산적 방출을 지지한다는 점과 단백질 코로나 변동성 및 반복 투여가 표적 성향(tropism)과 청소율(clearance)을 재형성할 수 있음을 지적한다. 진정한 세포질 전달을 위한 표준화된 분석법의 수렴, 바이오마커 기반 환자 선택, 그리고 견고한 공정 제어가 요구되어야 하며, 이를 통해 간을 넘어 LNP 치료제를 확장하면서도 안전성, 접근성, 그리고 스케일을 유지할 수 있을 것이다.

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