배경: 혼합 계열 키나아제 도메인 유사 단백질(mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL)은 다양한 간 질환과 연관된 조절된 세포사멸인 괴사성(apoptosis가 아닌) 세포사멸(necroptosis)의 핵심 매개자 역할을 한다. 본 연구는 MLKL의 아데노신 삼인산(adenosine triphosphate, ATP) 결합 포켓이 괴사성 세포사멸(necroptosis)과 무관한 경로를 촉진하여 간 질환의 진행에 기여할 수 있는지에 대해 구체적으로 규명하고자 한다. 이러한 기전을 중심으로, MLKL 활성을 조절할 수 있는 잠재적 치료 표적을 파악함으로써 간 관련 병태의 예방 및 치료를 위한 새로운 전략을 제시하고자 한다. 목적: ATP 결합 포켓과 연관된, 괴사성 세포사멸과 무관한 MLKL 경로를 간 질환의 표적으로 활용할 수 있는 가능성을 탐색한다. 방법: 다양한 세포에서 괴사성 세포사멸 자극 이후의 세포사멸을 세포 증식 분석, 유세포 분석, 전자현미경을 사용하여 평가하였다. 또한 사람 유래 간 오가노이드 시스템을 사용하여 MLKL ATP 포켓 결합 억제제가 염증을 완화할 수 있는지 확인하였다. 아울러 알코올성 및 비알코올성 지방간 질환 동물 모델을 사용하여 MLKL ATP 포켓 억제제가 간 손상을 완화할 수 있는지 확인하였다. 결과: 2차원 세포 배양과 사람 유래 간 오가노이드 시스템에서 괴사성 세포사멸 유발 세포사멸을 유도하지 않으면서 IκB 키나아제 및 핵인자-카파-B(nuclear factor kappa-B, NF-κB) 경로를 억제함으로써 효과를 보였다. 비알코올성 지방간 질환 동물 모델에서는 MLKL ATP 결합 억제제가 효과가 없었으나, 알코올성 간 질환 모델에서는 MLKL ATP 결합 억제제가 간 염증을 완화하였다. 결론: MLKL ATP 포켓 결합 억제제는 알코올성 간 질환의 동물 모델에서 괴사성 세포사멸과 무관한 MLKL 경로를 통해 항염증 효과를 나타냈다.

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