배경: 종양 미세환경의 골수성 구획에서 CD244 신호전달은 단핵구의 면역억제성 표현형과 연관되는 것으로 시사되어 왔다. 그러나 CD244가 단핵구/대식세포에서 종양 면역에 기여하는 정밀한 분자적 기전은, CD244를 발현하는 림프구성 세포들이 공존함에 따라 아직 명확하지 않다. 방법: 종양관련 대식세포에서 CD244의 역할을 직접 평가하기 위해, cre-lox 재조합을 이용하여 단핵구 계열 특이적 CD244 결손 마우스를 생성하고 B16F10 흑색종에 노출시켰다. 유세포분석 및 단일세포 RNA 염기서열분석 데이터 분석을 통해 종양 침윤 대식세포의 표현형과 기능, 그리고 항원특이적 CD8 T 세포를 평가하였으며, 항종양성 대식세포 분화, 항원제시, 식작용을 유발하는 분자적 기전을 체외(ex vivo)에서 조사하였다. 마지막으로, 흑색종에서 CD244 음성 단핵구를 치료 양식으로 활용할 임상적 타당성은 입양이식(adoptive transfer) 실험으로 확인하였다. 결과: 골수 유래 대식세포는 항-PD-L1 항체 단독 또는 야생형 대식세포와의 병용에 비해 종양 거부를 현저히 개선하였다. 마우스 데이터와 일치하게, 인간 흑색종 조직의 단일세포 RNA 염기서열분석 데이터셋에서 전사체 분석 결과 CD244와 대식세포의 성숙 및 기능 억제 간의 긴밀한 연관성이 확인되었다. 또한 CD244 음성 단핵구/대식세포의 존재는 원발성 및 전이성 종양에서 환자의 생존을 유의하게 증가시켰다. 결론: 본 연구는 흑색종에서 항종양성 대식세포 생성과 종양 항원 특이적 T 세포 반응을 억제하는 데 있어 단핵구/대식세포에서 CD244이 가지는 새롭고도 중요한 역할을 부각한다. 특히, 본 연구 결과는 CD244 결손 대식세포가 면역관문억제제와 병용하여 치료제의 한 가지로 활용될 가능성이 있음을 시사한다. 아울러, 단핵구 계열 세포에서의 CD244 발현은 암 환자에서 예후 지표로서의 역할을 수행한다.

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