암 면역편집(cancer immunoediting) 과정에서 암세포는 면역치료 유도 항종양 면역으로부터 도피하기 위해 세포사멸 실행자(executioner) 기전의 조절을 비정상적으로 변화시킨다. 지질 과산화(lipid peroxidation)에 의해 유발되는 조절된 괴사(regulated necrosis)의 한 유형인 페롭토시스(ferroptosis)는 T 세포 기반 면역치료의 항종양 활성에서 중추적인 역할을 수행하지만, 면역불응성 종양세포에서 페롭토시스를 조절하는 기전은 불명확하다. 본 연구에서는 PD-1 차단 및 입양 T 세포 치료(adoptive T cell therapy, ACT)를 통해 면역편집의 경과 후 획득한 면역불응성 종양의 전임상 모델을 사용하여, T 세포 기반 면역치료가 종양세포의 페롭토시스 내성 발달을 유도함을 확인하였다. 이 과정에서 면역치료에 의해 E2F1이 상향조절되며, E2F1은 차례로 HMGCR 유전자의 프로모터(promoter)에 결합하여 HMGCR을 상향조절함으로써 페롭토시스에 대한 내성에 기여한다. 특히 HMGCR 억제는 면역불응성 종양세포를 ACT 및 PD-1 차단에 민감하게 만든다. 따라서 본 연구 결과는 암세포가 면역치료에 대한 내성을 획득하기 위해 페롭토시스를 조절하는 기전을 규명하며, 면역불응성 암에서 페롭토시스 내성을 제어하기 위한 중심 분자 표적으로서 E2F1-HMGCR 축을 시사한다.

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