초록 배경: 종양 미세환경의 골수계 구획에서 CD244 신호전달은 단핵구의 면역억제성 표현형과 관련되는 것으로 시사되어 왔다. 그러나 림프계 세포에서 CD244가 공존 발현하기 때문에, 단핵구/대식세포에서의 종양 면역에서 CD244의 정확한 분자 기전과 기여는 아직 불분명하다. 방법: 종양 관련 대식세포에서의 CD244 역할을 직접적으로 평가하기 위해, cre-lox 재조합을 이용하여 단핵구 계통 특이 CD244 결손 마우스를 제작하고 B16F10 흑색종에 노출시켰다. 종양 침윤 대식세포의 표현형과 기능, 그리고 항원 특이 CD8 T 세포를 유세포분석과 단일세포 RNA 서열분석 자료 분석으로 평가하였으며, 항종양형 대식세포 분화, 항원 제시, 탐식에 대한 분자 기전을 체외(ex vivo)에서 조사하였다. 마지막으로, 흑색종에서 치료 양식으로서 CD244 음성 단핵구의 임상적 실행 가능성을 입양전이 실험으로 확인하였다. 결과: CD244fl/fl LysMcre 마우스는 종양 이식 후 14일째에 종양 부피가 CD244fl/fl 대조군에 비해 유의하게 감소(61%)하였다. 종양 조직 내에서 CD244fl/fl LysMcre 마우스는 Ly6Clow 대식세포의 비율이 더 높았고, 더불어 gp100+IFN-γ+ CD8 T 세포가 증가해 있었다. 유세포분석 및 RNA 서열분석 자료는 ER 스트레스가 단핵구에서 CD244 발현을 증가시킨다는 것을 보여주었다. 이는 차례로 자가포식(autophagy) 경로를 억제함으로써 항종양형 Ly6Clow 대식세포의 생성, 탐식 및 MHC-I 항원 제시를 저해하였다. 항-PD-L1 항체와 CD244-/- 골수유래 대식세포를 병용하면, 항-PD-L1 항체 단독 또는 야생형 대식세포와의 병용에 비해 종양 거부(tumor rejection)가 현저히 향상되었다. 이러한 결과는 마우스 자료와 일관되게, 인간 흑색종 조직의 단일세포 RNA 서열분석 데이터에서 CD244와 대식세포 성숙 및 기능 억제 간의 밀접한 연관성이 전사체 분석을 통해 확인되었다. 또한 CD244 음성 단핵구/대식세포의 존재는 1차 및 전이성 종양에서 환자 생존을 유의하게 증가시켰다. 결론: 본 연구는 흑색종에서 종양 항원 특이 T 세포 반응과 항종양형 대식세포 생성의 억제에 관여하는 단핵구/대식세포에서의 CD244의 새로운 역할을 강조한다. 특히, 본 연구 결과는 CD244 결핍 대식세포가 면역 체크포인트 억제제와 병용하여 치료제로 활용될 수 있음을 시사한다. 더불어 단핵구 계통 세포에서의 CD244 발현은 암 환자에서 예후 예측 지표로 기능할 수 있다. 참고문헌 형식: Jeongsoo Kim, Tae-Jin Kim, Sehyun Chae, Hyojeong Ha, Yejin Park, Seon Ah Lim, Hyemin Lee, Younji Sim, Seyoung Oh, Geon Mo Koo, Minkyung Jo, Daehee Hwang, Kyung-Mi Lee. 단핵구에서의 CD244 표적 결손은 항종양형 대식세포로의 분화를 촉진하고 흑색종에서 PD-L1 차단의 효과를 증대시킨다 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(7_Suppl):Abstract nr LB338.

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