간 섬유화는 세포외 기질 단백질이 과도하게 축적되는 특징을 지닌 진행성의 쇠약화 질환이다. 섬유화 형성의 주요 기여자인 성상세포(stellate cell) 활성은 Transforming growth factor (TGF-β)/SMAD 신호전달에 의해 영향을 받는다. Krüppel-like-factor (KLF) 10은 초기의 TGF-β 유도 유전자이지만, 간 성상세포 활성에서의 구체적 역할은 아직 명확하지 않다. 우리의 선행 연구에서는 KLF10 결손(Knockout) 마우스가 고(高)자당 식이(high-sucrose diet)를 섭취했을 때 중증 간 섬유화가 발생함을 보여주었다. 이러한 결과에 근거하여, 본 연구는 간 섬유화와 관련된 잠재적 표적 분자를 규명하고, KLF10이 간 성상세포 활성을 조절하는 기전이 무엇인지 조사하고자 하였다. 고자당 식이에 의해 중증 간 섬유화가 유도된 KLF10 결손 마우스의 간 조직에 대한 RNA 시퀀싱 분석을 통해, KLF10에 의해 조절될 수 있는 표적 유전자로 ATF3를 확인하였다. 불멸화된 인간 간 성상세포주인 LX-2 세포에서 TGF-β 처리 후 KLF10의 발현은 초기에는 유도된 반면, ATF3의 발현은 지연되어 유도되는 양상을 보였다. LX-2 세포에서 KLF10을 knockdown하면 섬유화 유발 단백질 수준의 상승으로 확인되는 바와 같이, TGF-β 매개 활성화가 증강되었다. 추가적인 기전 연구에서는 KLF10 knockdown이 TGF-β 신호전달을 촉진하고 ATF3 발현을 상향 조절함을 밝혔다. 반대로 KLF10의 과발현은 TGF-β 매개 활성화를 억제하고 ATF3 발현을 하향 조절하였다. 또한 화학적 샤페론(chemical chaperone)인 4-PBA 처리는 TGF-β 처리된 LX-2 세포에서 siKLF10에 의한 ATF3의 상향조절과 섬유화 반응을 완화시켰다. 종합하면, 본 연구 결과는 KLF10이 TGF-β 신호전달 경로의 음성 조절인자로 작용하여 ATF3 발현 조절을 통해 간 성상세포 활성화 및 섬유화 형성에 억제 효과를 나타낸다는 점을 시사한다. 이러한 결과는 간 섬유화 치료에서 KLF10-ATF3 축을 표적화하는 치료적 함의를 가질 가능성을 강조한다.

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