배경: SARS-CoV-2에 대한 면역 반응은 개인마다 크게 달라 환자들 간 중증도 수준이 매우 다양하게 나타난다. COVID-19 환자에서 중증도와 관련된 바이오마커를 탐지하기 위한 다양한 방법이 있으나, 우리는 환자 중증도 수준과 상관하는 SARS-CoV-2 유전체 내의 고변이 구간, 즉 변이 핫스팟을 조사하였다. SARS-CoV-2 변이 핫스팟은 변이 밀도와 다양성이 높은 좌위를 탐색하는 밀도 기반 클러스터링 알고리즘인 Mutclust를 사용하여 GISAID 데이터베이스에서 검색하였다. 결과: Mutclust를 이용하여 SARS-CoV-2 유전체에서 477개의 변이 핫스팟을 검색하였고, 그중 28개가 387명의 감염 환자로 구성된 다중 오믹스 COVID-19 코호트에서 중증도 수준과 유의한 연관성을 보였다. 이어서, 28개의 중증도 관련 변이 핫스팟을 기반으로 환자를 중등증 및 중증 환자군으로 추가 층화하였으며, 이들은 사이토카인 프로파일과 단일세포 RNA-seq 샘플 모두에서 서로 구별되는 사이토카인 및 유전자 발현 수준을 나타냈다. SARS-CoV-2 변이 핫스팟이 인간 유전자에 미치는 영향을 네트워크 전파 분석(network propagation analysis)으로 추가로 조사한 결과, 중증군에 특이적인 두 개의 변이 핫스팟이 NK 세포 활성과 연관됨이 확인되었다. 그중 하나는 변이되지 않은 에피토프에 비해 해당 핫스팟 구간의 바이러스 에피토프와 그 결합 HLA 사이의 친화도를 감소시키는 것으로 나타났다. 결론: NK 세포의 면역학적 기능과 관련된 유전자, 특히 NK 세포 수용체 및 공동활성화 수용체(co-activating receptor) 유전자들이 중증 환자군에서 사이토카인 및 단일세포 수준 모두에서 유의하게 이상 조절되었다. 종합하면, 중증도와 연관된 변이 핫스팟과 그에 연관된 NK 세포 관련 유전자 발현 조절이 확인되었다.

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