젖산에 의한 종양 관련 대식세포의 M2형 분화 및 종양 성장의 억제를 위한 후각수용체의 용도
Use of olfactory receptor for the inhibition of lactate-induced M2 plarization of tumor-associated macrophages and tumor growth
특허 요약
본 발명은 젖산에 의한 종양 관련 대식세포의 M2형 분화 및 종양 성장의 억제를 위한 후각수용체의 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명자들은 젖산-활성화된 OR Olfr78이 대식세포 젖산 센서로서 기능할 것으로 가정하고, 골수 유래 대식세포(bone marrow derived macrophages; BMDMs) 상의 Olfr78이 종양-유래 젖산을 감지하고, 젖산 유도 M2 분극화를 매개하는지 확인하였다. 대식세포 상에서 젖산 센서로서 Olfr78의 역할에 대한 연구를 위해, 본 발명자들은 Olfr78 -/- 마우스를 사용하였다. 또한, 본 발명자들은 종양 조건 배지(tumor conditioned media; TCM)에서 Olfr78에 의해 감지되는 인자들을 확인하고자 하였고, TCM에서 젖산과, 일부 조건에서는 아세트산이 종양 친화적인 M2-TAMs의 Olfr78-매개 생성에 관여하는 주요 인자라는 것을 밝혀냈다. 또한, Olfr78은 TAMs의 젖산-유도 M2 표현형을 매개하는 Gpr132와 이형중합체(heterodimer)를 형성하는 것으로 나타났다. 최종적으로, Olfr78 결핍은 종양 진행 및 전이를 억제시켰고, 생체 내에서(in vivo) 항-종양 면역을 개선한다는 것을 밝혀냈다. 본 발명에 따르면, Olfr78-젖산 상호작용은 종양 진행에 주요 역할을 수행하므로, Olfr7...(이하생략)
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9

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1

후각수용체 Olfr78 또는 OR51E2 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오타이드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나의 Olfr78 또는 OR51E2의 발현 억제제를 유효성분으로 포함하며, 젖산 또는 아세트산에 의해 유도되는 대식세포의 M2 분극화를 억제하는 것을 특징으로 하는 폐암 또는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물.

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6

(1) 분리된 대식세포에 시험물질을 접촉시키는 단계;(2) 상기 시험물질을 접촉한 대식세포에서 후각수용체 Olfr78 또는 OR51E2의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 Olfr78 또는 OR51E2의 발현 또는 활성 정도가 감소된 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 폐암 또는 유방암에 대한 항암제 스크리닝 방법.

7

(1) 분리된 대식세포에 시험물질을 접촉시키는 단계;(2) 상기 시험물질을 접촉한 대식세포에서 후각수용체 Olfr78 또는 OR51E2와, Gpr132의 결합 정도를 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 Olfr78 또는 OR51E2와, Gpr132의 결합 정도가 감소된 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 폐암 또는 유방암에 대한 항암제 스크리닝 방법.

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제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 시험물질은 젖산 또는 아세트산에 의해 유도되는 대식세포의 M2 분극화를 억제하는 것을 특징으로 하는 폐암 또는 유방암에 대한 항암제 스크리닝 방법.

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후각수용체 Olfr78 또는 OR51E2를 유효성분으로 포함하는, 시험관(in vitro) 내 젖산 또는 아세트산에 의해 유도되는 대식세포의 M2 분극화 유도용 시약 조성물.

11

시험관 내에서(in vitro) 후각수용체 Olfr78 또는 OR51E2를 대식세포에 처리하는 단계를 포함하는 젖산 또는 아세트산에 의해 유도되는 대식세포의 M2 분극화 유도 방법.

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