바이오 약물의 경구전달용 덴드리머 구조 흡수 증진제
Dendrimer-based absorption enhancers for oral delivery of biodrugs
특허 요약
본 발명은 바이오 약물의 경구전달을 위한, PAMAM 덴드리머-KLA 펩타이드 접합체 구조를 제공하며, 여기서 PAMAM 덴드리머-KLAL 펩타이드 접합체는 덴드리머를 KLAL 펩타이드에 연결시키는 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 링커를 포함한다. 본 발명의 내용은 또한 그러한 접합체의 생성을 위한 화합물 및 방법을 포함한다. 또한, 본 발명의 내용은 접합체를 사용하는 약제학적 조성물 및 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 PAMAM 덴드리머-폴리에틸렌글리콜-KLA 펩타이드 접합체는 기존 KLA 펩타이드에 비해 세포 독성이 감소되고, 위장관 단백 분해 효소에 대한 저항성이 증가되는 등의 효과를 통해, 펩타이드, 단백질, 다당체 및 항체와 같은 바이오 약물의 경구투여 생체이용률을 높이는 흡수 증진제로서 유용하게 이용될 수 있다.
청구항
번호청구항
16

제9항에 있어서,상기 바이오 약물의 분자량이 1.2 내지 150 킬로달톤(kDa)인 것을 특징으로 하는, 접합체.

1

하기 화학식 1로 표시되는 폴리아미도아민 덴드리머—폴리에틸렌글리콜 링커—KLA 펩타이드 접합체:[화학식 1]D — (L)a — (K)b여기서, D는 아민기를 말단으로 하는 폴리아미도아민(polyamidoamine, PAMAM) 덴드리머 제3세대(G3) 또는 제4세대(G4)이고;L은 폴리에틸렌글리콜(PEG) 링커 구조로서, 하기 화학식 2로 표시되고;a는 하나의 D에 접합된 L의 개수로서 4 내지 56이며;K는 Lys, Leu, Ala의 3종 아미노산으로 구성되는 12 내지 32개 길이를 갖는 폴리펩타이드 또는 Lys, Leu, Ala의 3종 아미노산에 더하여 Trp 및 Cys 중에서 선택되는 1 내지 2개의 추가 아미노산으로 구성되는 13 내지 40개 길이를 갖는 폴리펩타이드이고;상기 접합체는 하나의 D에 상기 K가 복수로 상기 L 링커를 통하여 서로 화학결합으로 연결된 것이고;b는 하나의 D에 접합된 K의 개수로서, 7 내지 23이다.[화학식 2]R1—Y1—(CH2CH2O)n—Y2—R2여기서, n은 5 내지 100 범위의 정수이며;Y1과 Y2는 각각 독립적으로 -Z1-(CH2)m1—Z2-, -Z1-(CH2)m1—Z2-(CH2)m2—, 아미드 결합 또는 부재이고, m1 및 m2는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;Z1과 Z2는 각각 독립적으로 에테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 2차 아민기, 카보닐기 또는 부재이고;R1 및 R2은 각각 독립적으로 하기 식 (a), (b), (c), 및 (e)로 이루어진 군에서 선택되는 작용기이다.

2

삭제

3

제1항에 있어서,상기 Y1과 Y2는 각각 독립적으로 -Z1-(CH2)m1—Z2-이고, m1은 1 내지 5의 정수이고;Z1과 Z2는 각각 독립적으로 아미드 결합 또는 부재이고;R1 및 R2은 각각 독립적으로 하기 식 (b) 및 (e)로 이루어진 군에서 선택되는 작용기인, 접합체.

4

삭제

5

제1항에 있어서,D가 폴리아미도아민 덴드리머 G3 일 때, a는 4 내지 28 이며,D가 폴리아미도아민 덴드리머 G4 일 때, a는 5 내지 56 인, 접합체.

6

제 1항에 있어서, 상기 K는 화학식 3 내지 11으로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 접합체:[화학식 3][화학식 4] [화학식 5] [화학식 6][화학식 7] [화학식 8] [화학식 9] [화학식 10] [화학식 11]

7

제 1항에 있어서,상기 K는 하기 화학식 8로 표시되는 것을 특징으로 하는, 접합체.[화학식 8]

8

제1항에 있어서, 상기 KLA 펩타이드는 밀착연접(tight junction)을 조절하는 것을 특징으로 하는, 접합체.

9

제1항에 있어서, 경구 투여용 바이오 약물의 흡수를 증진시키는 것을 특징으로 하는, 접합체.

10

제9항에 있어서, 상기 바이오 약물은 펩타이드, 단백질, 다당체, 또는 항체인 것을 특징으로 하는, 접합체.

11

제9항에 있어서, 상기 바이오 약물은 펩타이드인 것을 특징으로 하는, 접합체.

12

제9항에 있어서, 상기 바이오 약물은 단백질인 것을 특징으로 하는, 접합체.

13

제9항에 있어서, 상기 바이오 약물은 다당체인 것을 특징으로 하는, 접합체.

14

제9항에 있어서, 상기 바이오 약물은 항체인 것을 특징으로 하는, 접합체.

15

제1항의 접합체를 포함하는, 경구 투여용 바이오 약물의 위장관에서의 흡수증진용 약학적 조성물.