EphA10 표적 인간화 항체들
Humanized antibodies targeting human EphA10
특허 요약
본 발명은 인간 EphA10 표적 인간화 항체 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 EphA10에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 기존 면역관문 억제인자 표적 치료제의 불응성과 내성 극복을 위해 매우 유력한 타겟인 EphA10에 특이적으로 결합하며, 이를 이용하여 ADC를 제작한 경우 암세포를 특이적으로 사멸시키는 것으로 나타났으므로, 면역세포 활성화에 의한 암세포 사멸 기작을 이용하는 암 치료용 항체 치료제, EphA10 발현 암 치료를 위한 항체 치료제 또는 EphA10 발현 암 치료를 위한 세포 치료제로 이용할 수 있는 효과가 있고, 암의 진단에도 이용할 수 있는 효과가 있다.
청구항
번호청구항
1

EphA10(Eph receptor A10)에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.

2

제 1항에 있어서, 서열번호 1 내지 3의 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 CDRH(Complementarity determining regions Heavy chain)1, 서열번호 4 내지 6의 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 CDRH2, 및 서열번호 7 또는 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3를 포함하는 VH 도메인을 포함하는, EphA10에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.

3

제 1항에 있어서, 서열번호 9 내지 14의 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 CDRL1, 서열번호 15 또는 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열번호 17 내지 19의 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 CDRL3를 포함하는 VL 도메인을 포함하는, EphA10에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.

4

제 1항에 있어서, 서열번호 20 내지 25의 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 VH 도메인을 포함하는, EphA10에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.

5

제 1항에 있어서, 서열번호 26 내지 45의 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 VL 도메인을 포함하는, EphA10에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.

6

제 1항에 있어서, 면역학적 활성을 가진 단편은 Fab, Fd, Fab', dAb, F(ab'), F(ab')2, scFv(single chain fragment variable), Fv, 단일쇄 항체, Fv 이량체, 상보성 결정 영역 단편, 인간화 항체, 키메라 항체 및 디아바디(diabody)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, EphA10에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.

7

제 1항에 있어서, 인간화 항체인, EphA10에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.

8

제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편, 및 약물을 포함하는, 항체-약물 접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC).

9

제 8항에 있어서, 약물은 면역원성 세포사멸 유도제, 전세포사멸성(pro-apoptotic) 펩타이드, 이크로튜불린(microtubulin) 구조 형성 억제제, 유사분열(meiosis) 억제제, 토포아이소머라아제(topoisomerase) 억제제, DNA 인터컬레이터(DNA intercalators), 독소(toxin), 방사선 핵종 또는 항암제인, 항체-약물 접합체.

10

제 9항에 있어서, 약물은 SN-38(7-에틸-10-히드록시-캠토테신, 7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 픽산트론(pixantrone), 사바루비신(sabarubicin), 발루비신(valrubicin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부실(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부설판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 테니포사이드(teniposide), 토포테칸(topotecan), 이리도테칸(iridotecan), 우라무스틴(uramustine), 멜파란(melphalan), 벤다무스틴(bendamustine), 다카바진(dacarbazine), 테모졸로마이드(temozolomide), 알트레타민(altretamine), 듀오카르마이신(duocarmycin), 네다플라틴(nedaplatin), 옥사리플라틴(oxaliplatin), 사트라플라틴(satraplatin), 트리플라틴 테트라나이트레이트(triplatin tetranitrate), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 카페시타빈(capecitabine), 클라드리빈(cladribine), 클로파라빈(clofarabine), 시스타르빈(cystarbine), 플록스유리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine), 겜시타빈(gemcitabine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉세드(pemetrexed), 펜토스타틴(pentostatin), 티오구아닌(thioguanine), 에토포사이드(etoposide), 미토산트론(mitoxantrone), 이자베필론(izabepilone), 빈데신(vindesine), 비노렐빈(vinorelbine), 에스트라머스틴(estramustine), 메이탄신(maytansine), DM1(mertansine, 메르탄신), DM4, 돌라스타틴(dolastatin), 아우리스타틴 E(auristatin E), 아우리스타틴 F(auristatin F), 모노메틸 아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E, MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(monomethyl auristatin F) 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체-약물 접합체.

11

제 8항에 있어서, ADC 링커를 추가로 포함하는, 항체-약물 접합체.

12

제 11항에 있어서, ADC 링커는 6-말레이미도카프로일(MC), 말레이미도프로파노일(MP), 발린-시트룰린(val-cit), 알라닌-페닐알라닌(ala-phe), p-아미노벤질옥시카르보닐(PAB), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜티오) 펜타노에이트(SPP), N-숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1 카르복실레이트(SMCC), 발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐(val-cit-PAB) 또는 N-숙신이미딜 (4-요오도-아세틸) 아미노벤조에이트(SIAB)인, 항체-약물 접합체.

13

제 11항에 있어서, ADC 링커를 통해 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편이 약물과 복합체를 형성하는, 항체-약물 접합체.

14

제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편, 및 EphA10 이외의 표적 항원에 결합하는 부분을 포함하는 이중특이적 또는 다중특이적 항체.

15

제 14항에 있어서, 표적 항원에 결합하는 부분이 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 포함하는, 이중특이적 또는 다중특이적 항체.

16

제 14항에 있어서, 표적 항원은 17-1A 항원, GD3 갱글리오시드 R24, EGFRvⅢ, PSMA, PSCA, HLA-DR, EpCAM, MUC1 코어 단백질, 이상 글리코실화 MUC1, ED-B 도메인을 함유하는 피브로넥틴 이형, HER2/neu, 암종배아성 항원(CEA), 가스트린-방출 펩티드(GRP) 수용체 항원, 뮤신(mucine) 항원, 표피 성장 인자 수용체(EGF-R), HER3, HER4, MAGE 항원, SART 항원, MUC1 항원, c-erb-2 항원, TAG 72, 탄산 무수화효소 IX(carbonic anhydrase IX), 알파-태아단백질(alpha-fetoprotein), A3, A33 항체에 특이적인 항원, Ba 733, BrE3-항원, CA125, CDl, CD1a, CD3, CD5, CDl5, CD16, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD30, CD33, CD38, CD40, CD45, CD52, CD74, CD79a, CD80, CD138, 결장-특이적 항원-p(CSAp), CSAp, EGP-1, EGP-2, Ep-CAM, FIt-1, Flt-3, 폴산염 수용체(folate receptor), HLA-DR, 인간 융모성 성선자극호르몬(HCG) 및 그 소단위체들, 저산소증 유도 인자(HIF-I), Ia, IL-2, IL-6, IL-8, 인슐린 성장 인자-1(IGF-1), KC4-항원, KS-1-항원, KSl-4, Le-Y, 대식세포 억제 인자(MIF), MAGE, MUCl, MUC2, MUC3, MUC4, NCA66, NCA95, NCA90, PAM-4 항체에 특이적인 항원, 태반 성장 인자, p53, 전립선 산성 포스파타제(prostatic acid phosphatase), PSA, RS5, SlOO, TAC, 테나신(tenascin), TRAIL 수용체들, Tn 항원, 톰슨-프리덴라이히(Thomson-Friedenreich) 항원들, 종양 괴사 항원들, VEGF, ED-B 피브로넥틴(fibronectin), 혈관형성 표지(angiogenesis marker), 종양유전자 표지(oncogene marker) 또는 종양유전자 생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 이중특이적 또는 다중특이적 항체.

17

제 14항에 있어서, 표적 항원은 세포 표면 항원 또는 자가항원인, 이중특이적 또는 다중특이적 항체.

18

제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편 또는 제 14항의 이중특이적 또는 다중특이적 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자.

19

제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편, 제 8항의 항체-약물 접합체, 또는 제 14항의 이중특이적 또는 다중특이적 항체를 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환, 퇴행성신경 질환(neurodegerative disease), 알츠하이머병, 대사 질환(metabolic disease), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 기관 이식 거부반응, 진균, 바이러스, 박테리아 또는 기생충에 의하여 유발되는 질환 또는 증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

20

제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 항원 결합 도메인으로 포함하는 키메라 항원 수용체(Chimeric antigen receptor: CAR).

21

제 20항의 키메라 항원 수용체를 암호화하는 유전자를 포함하는 재조합 벡터.

22

제 21항의 재조합 벡터로 형질전환된 키메라 항원 수용체 발현 세포.

23

제 22항에 있어서, 키메라 항원 수용체 발현 세포는 키메라 항원 수용체 발현 T(CAR-T) 세포 또는 자연살해(CAR-NK) 세포인, 키메라 항원 수용체 발현 세포.

24

제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 포함하는 T 세포 관여자(T-cell engager).

25

제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편, 제 8항의 항체-약물 접합체, 제 14항의 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 제 20항의 키메라 항원 수용체, 제 22항의 키메라 항원 수용체 발현 세포 또는 제 24항의 T 세포 관여자를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

26

제 25항에 있어서, 암은 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer, TNBC), 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

27

제 25항에 있어서, 암은 면역관문 억제제에 대해 불응성 암인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

28

제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편, 제 8항의 항체-약물 접합체, 제 14항의 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 제 20항의 키메라 항원 수용체, 제 22항의 키메라 항원 수용체 발현 세포, 또는 제 24항의 T 세포 관여자를 유효성분으로 포함하는 항암 보조제.

29

제 28항에 있어서, 면역항암제와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 병용 투여되는 항암 보조제.

30

제 28항에 있어서, 면역항암제에 대한 불응성을 개선시키는 항암 보조제.

31

제 28항에 있어서, 면역항암제는 면역관문 억제제(Immune checkpoint inhibitors), 면역억제인자 제어 약물, 암 백신, 면역아주번트(immunoadjuvant), 암 치료용 면역세포, 면역세포 활성 보조인자, 암 치료용 항체 또는 암 치료용 면역세포의 활성 유지에 필요한 사이토카인인, 항암 보조제.

32

제 31항에 있어서, 면역관문 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, BTLA, B7H3, B7H4, TIM3, KIR, TIGIT, CD47, VISTA 또는 A2aR의 억제제인, 항암 보조제.

33

제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편, 제 8항의 항체-약물 접합체, 제 14항의 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 제 20항의 키메라 항원 수용체, 제 22항의 키메라 항원 수용체 발현 세포 또는 제 24항의 T 세포 관여자를 유효성분으로 포함하는 암 진단용 조성물.

34

제 33항에 있어서, 표지를 추가로 포함하는, 암 진단용 조성물.

35

제 34항에 있어서, 표지는 발색효소, 방사성 동위원소, 크로모포어(chromopore), 발광물질, 형광물질, 프로브 또는 택(tag)인, 암 진단용 조성물.