베르베논 유도체 및 재관류 치료제를 포함하는 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환 치료 또는 예방용 병용 제제
Combination Preparation for Treating or Preventing Cerebrovascular Diseases Comprising Verbenone Derivatives and Therapeutic Agent for Recanalization
특허 요약
본 발명은 뇌혈관 질환 치료용 조성물 및 병용투여 요법에 관한 것으로, 구체적으로는 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 재관류 치료제를 포함하는, 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환의 치료용 조성물; (i) 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물 및 (ii) 재관류 치료제를 포함하는 조성물을 포함하는, 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환 치료 또는 예방용 병용제제; 및 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 단계 및 재관류 치료제를 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환의 치료방법에 관한 것이다.
청구항
번호청구항
1

(i) 하기 화학식 1의 구조를 갖는 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 재관류 치료제(therapeutic agent for recanalization)를 포함하는, 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방용 조성물:[화학식 1]상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐 원자, 히드록시기, C1 내지 C3 저급알킬기, C1 내지 C3 저급알콕시기, 아미노기, C1 내지 C3 저급알킬아민기, C1 내지 C3 저급알킬디아민기, 탄소수 5 내지 8의 방향족환, 탄소수 5 내지 8의 지방족환, 및 고리원자수 5 내지 8의 헤테로방향족환으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 N, O 또는 S원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자이고, ( )은 이중결합 또는 단일결합을 의미하며,상기 베르베논 유도체는(1S,5R)-4-(4-히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3a);(1S,5R)-4-(4-히드록시-2-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3b);(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3c);(1S,5R)-4-(3-브로모-4-히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3d);(1S,5R)-4-(4-히드록시-2,6-디메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3e);(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3f);(1S,5R)-4-(3-히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3g);(1S,5R)-4-(2-히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3h);(1S,5R)-4-(2-히드록시-4-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3i);(1S,5R)-6,6-디메틸-4-스티릴비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4a);(1S,5R)-4-(4-플루오로스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4b);(1S,5R)-4-(4-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4c);(1S,5R)-4-(2-(비페닐-4-일)비닐)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4d);(1S,5R)-4-(4-(1H-피롤-1-일)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4e);(1S,5R)-4-(3,4-디메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4f);(1S,5R)-4-(3,5-디메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4g);(1S,5R)-4-(2,5-디메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4h);(1S,5R)-4-(5-브로모-2-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4i);(1S,5R)-6,6-디메틸-4-((E)-2-(피리딘-2-일)비닐)비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (5a);(1S,5R)-6,6-디메틸-4-((E)-2-(피리딘-3-일)비닐)비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(5b); 및(1S,5R)-6,6-디메틸-4-((E)-2-(피리딘-4-일)비닐)비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(5c)으로부터 선택되며,상기 재관류 치료제는 스트렙토키나아제(Streptokinase), 알트프라아제(Alteplase), 레테플라제(Reteplase), 테넥테플라제(Tenecteplase) 또는 아니소일레이티드 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체(anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)의 혈전용해제; 아스피린, 와르파린, 엔옥사파린, 헤파린, 실로스타졸, 클로피도그렐, 티클로피딘, 티로피반, 아브식시맵, 디피리다몰, 혈장 단백질 분획, 인간 알부민, 덱스트란, 헤타스타치, 레테플라즈, 알테를라즈, 스트렙토키나제, 우로키나제, 달테파린, 필그라스틴, 면역글로블린, 진코리드 B, 히루딘, 포로파판트, 로세파판트, 비발리루딘, 데르마탄 설페이트 메디올라넘, 에프틸리바티드, 티로피반, 트롬보모둘린, 아브스맵, 저분자량 데르마탄 설페이트-오포크린, 에프타코그 알파, 아르가트로반, 폰다파리넉스 나트륨, 티파코진, 레피루딘, 데시루딘, 록시피반, 파르나파린 나트륨, 인간 헤모글로빈, 소 헤모글로빈, 인간 헤모글로빈, 항트롬빈 III, 헤파린-경구 유전자도입 항트롬빈 III, 엔옥사파린 나트륨, 메소글리칸, 비발리루딘 또는 이들의 유도체의 항응고제; 및 설핀피라존, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 아세노코우마롤, 클로린디온, 디쿠마롤, 디페나디온, 에틸 비스코움아세테이트, 펜프로코우몬, 페닌디온, 티오클로마롤, 와프파린, 헤파린, 항트롬빈 III, 베미파린(Bemiparin), 달테파린(Dalteparin), 다나파로이드(Danaparoid), 에녹사파린(Enoxaparin), 폰다파리눅스(Fondaparinux)(피하), 나드로파린(Nadroparin), 파르나파린(Parnaparin), 레비파린(Reviparin), 술로덱시드(Sulodexide), 틴자파린(Tinzaparin), 압식시마브(abciximab), 엡티피바티드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban), tPA(Alteplase), 안크로드(Ancrod), 아니스트레플라제(Anistreplase), 브리나제(Brinase), 드로트레코긴 알파(Drotrecogin alfa), 피브리노리신(Fibrinolysin), 단백질 C, 레테플라제(Reteplase), 사루플라제(Saruplase), 스트렙토키나제(Streptokinase), 테넥테플라제(Tenecteplase) 또는 유로키나제(Urokinase)의 항혈소판제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상이고,상기 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 재관류 치료제를 투여하기 전에, 동시에 또는 후에 투여되는 것을 특징으로 함.

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제1항에 있어서, 상기 뇌혈관 질환은 뇌졸중, 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 또는 헌팅턴 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.

12

제1항에 있어서, 상기 (i) 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 (ii) 재관류 치료제는 0.02:1~10:1의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.

13

(i) 하기 화학식 1의 구조를 갖는 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 및 (ii) 재관류 치료제를 포함하는 조성물을 포함하는, 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방용 병용제제: [화학식 1] 상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐 원자, 히드록시기, C1 내지 C3 저급알킬기, C1 내지 C3 저급알콕시기, 아미노기, C1 내지 C3 저급알킬아민기, C1 내지 C3 저급알킬디아민기, 탄소수 5 내지 8의 방향족환, 탄소수 5 내지 8의 지방족환, 및 고리원자수 5 내지 8의 헤테로방향족환으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 N, O 또는 S원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자이고,( )은 이중결합 또는 단일결합을 의미하며,상기 베르베논 유도체는(1S,5R)-4-(4-히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3a);(1S,5R)-4-(4-히드록시-2-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3b);(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3c);(1S,5R)-4-(3-브로모-4-히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3d);(1S,5R)-4-(4-히드록시-2,6-디메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3e);(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3f);(1S,5R)-4-(3-히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3g);(1S,5R)-4-(2-히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3h);(1S,5R)-4-(2-히드록시-4-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3i);(1S,5R)-6,6-디메틸-4-스티릴비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4a);(1S,5R)-4-(4-플루오로스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4b);(1S,5R)-4-(4-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4c);(1S,5R)-4-(2-(비페닐-4-일)비닐)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4d);(1S,5R)-4-(4-(1H-피롤-1-일)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4e);(1S,5R)-4-(3,4-디메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4f);(1S,5R)-4-(3,5-디메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4g);(1S,5R)-4-(2,5-디메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4h);(1S,5R)-4-(5-브로모-2-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (4i);(1S,5R)-6,6-디메틸-4-((E)-2-(피리딘-2-일)비닐)비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (5a);(1S,5R)-6,6-디메틸-4-((E)-2-(피리딘-3-일)비닐)비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(5b); 및(1S,5R)-6,6-디메틸-4-((E)-2-(피리딘-4-일)비닐)비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(5c)으로부터 선택되며,상기 재관류 치료제는 스트렙토키나아제(Streptokinase), tPA(Alteplase), 레테플라제(Reteplase), 테넥테플라제(Tenecteplase) 또는 아니소일레이티드 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체(anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)의 혈전용해제; 아스피린, 와르파린, 엔옥사파린, 헤파린, 실로스타졸, 클로피도그렐, 티클로피딘, 티로피반, 아브식시맵, 디피리다몰, 혈장 단백질 분획, 인간 알부민, 덱스트란, 헤타스타치, 레테플라즈, 알테를라즈, 스트렙토키나제, 우로키나제, 달테파린, 필그라스틴, 면역글로블린, 진코리드 B, 히루딘, 포로파판트, 로세파판트, 비발리루딘, 데르마탄 설페이트 메디올라넘, 에프틸리바티드, 티로피반, 트롬보모둘린, 아브스맵, 저분자량 데르마탄 설페이트-오포크린, 에프타코그 알파, 아르가트로반, 폰다파리넉스 나트륨, 티파코진, 레피루딘, 데시루딘, 록시피반, 파르나파린 나트륨, 인간 헤모글로빈, 소 헤모글로빈, 인간 헤모글로빈, 항트롬빈 III, 헤파린-경구 유전자도입 항트롬빈 III, 엔옥사파린 나트륨, 메소글리칸, 비발리루딘 또는 이들의 유도체의 항응고제; 및 설핀피라존, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 아세노코우마롤, 클로린디온, 디쿠마롤, 디페나디온, 에틸 비스코움아세테이트, 펜프로코우몬, 페닌디온, 티오클로마롤, 와프파린, 헤파린, 항트롬빈 III, 베미파린(Bemiparin), 달테파린(Dalteparin), 다나파로이드(Danaparoid), 에녹사파린(Enoxaparin), 폰다파리눅스(Fondaparinux)(피하), 나드로파린(Nadroparin), 파르나파린(Parnaparin), 레비파린(Reviparin), 술로덱시드(Sulodexide), 틴자파린(Tinzaparin), 압식시마브(abciximab), 엡티피바티드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban), tPA(Alteplase), 안크로드(Ancrod), 아니스트레플라제(Anistreplase), 브리나제(Brinase), 드로트레코긴 알파(Drotrecogin alfa), 피브리노리신(Fibrinolysin), 단백질 C, 레테플라제(Reteplase), 사루플라제(Saruplase), 스트렙토키나제(Streptokinase), 테넥테플라제(Tenecteplase) 또는 유로키나제(Urokinase)의 항혈소판제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상이고,상기 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 재관류 치료제를 포함하는 조성물을 투여하기 전에, 동시에 또는 후에 투여되는 것을 특징으로 함.

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제13항에 있어서, 상기 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 재관류 치료제를 포함하는 조성물을 투여하기 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 병용제제.

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제15항에 있어서, 상기 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 재관류 치료제를 포함하는 조성물을 투여하기 1.5~3 시간 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 병용제제.

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제13항에 있어서, 상기 뇌혈관 질환은 뇌졸중, 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 또는 헌팅턴 질환인 것을 특징으로 하는 병용제제.

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