보형물 삽입 수술에 이용되는 약물전달 패치 및 이의 제조방법
Drug delivery patch used for implant insertion surgery and manufacturing method of the same
특허 요약
본 발명의 일 예에 따른 약물전달 패치는 소정의 화학적 결합밀도를 가진 세포외기질 기반 하이브리드 잉크로 형성되고, 항생제 및 면역억제제가 시공간적으로 구획된 다층 구조를 가진다. 본 발명의 일 예에 따른 약물전달 패치는 항생제 및 면역억제제의 방출 순서 및 방출 속도를 제어할 수 있으며, 보형물 이식 수술에 사용하는 경우, 보형물 이식 후 초기 단계에서 항생제를 방출시켜 세균 감염을 억제시키고, 초기 단계 이후부터 면역억제제를 지속적으로 방출시켜 피막(capsule) 두께, 근섬유아세포 활성 및 염증을 감소시키고 구형구축(capsular contracture)을 효과적으로 예방할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 예에 따른 약물전달 패치는 유방재건술, 인공관절 삽입술과 같은 보형물 삽입 수술에 적용되는 경우 전반적인 의료비를 줄이면서 원활한 치료 진행을 촉진할 수 있다.
청구항
번호청구항
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제1항에 있어서, 상기 내부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크는 외부층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크와 비교할 때 동일하거나 더 큰 화학적 가교결합 밀도를 가지는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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내부 코어층과 상기 내부 코어층을 둘러싸는 외부층을 포함하는 다층 구조의 패치로서,상기 내부 코어층과 외부층은 세포외기질 기반 하이브리드 잉크로 이루어지고,상기 하이브리드 잉크는 아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 생체고분자 및 약물을 포함하고,상기 하이브리드 잉크를 구성하는 세포외기질 및 변성 생체고분자는 화학적으로 가교결합된 상태로 존재하고,상기 내부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크는 약물로 면역억제제를 포함하고,상기 외부층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크는 약물로 항생제를 포함하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 세포외기질은 탈세포화 세포외기질인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

3

제1항에 있어서, 상기 에틸렌성 불포화 결합 관능기는 비닐기, 아크릴기 또는 메타크릴기에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 변성 생체고분자는 메타크릴레이트화된 히알루론산(Methacrylated hyaluronic acid) 또는 아크릴레이트화된 히알루론산(Acrylated hyaluronic acid)에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

5

제1항에 있어서, 상기 세포외기질 및 변성 생체고분자의 화학적 가교결합은 세포외기질에 존재하는 아민기와 변성 생체고분자에 존재하는 에틸렌성 불포화 결합 관능기 사이의 아자-마이클 첨가 반응(aza-Michael addition reaction)에 의해 형성된 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

6

제1항에 있어서, 상기 내부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 내에서 세포외기질 대 변성 생체고분자의 중량비는 1:0.05 내지 1:0.5이고, 상기 외부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 내에서 세포외기질 대 변성 생체고분자의 중량비는 1:0.05 내지 1:0.2인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 내부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 및 외부층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 내에서 세포외기질 농도는 2~8%(w/v)인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 내부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 내에서 변성 생체고분자 농도는 0.14%(w/v)이고, 상기 외부층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 내에서 변성 생체고분자 농도는 0.11.2%(w/v)인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 면역억제제는 히드로코르티손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 데플라자코트, 트리암시놀론 아세토니드, 클로베타솔, 할시노니드, 데속시메타손, 디플루코르톨론, 플루오시노니드, 부데소니드, 디플로라손, 암시노니드, 모메타손, 메틸프레드니솔론아세포네이트, 베클로메타손, 플루티카손, 프레드니카르베이트, 디플루프레드네이트, 클로베타손, 플루오로메톨론, 알클로메타손 및 히드로코르티손프로부테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 스테로이드제인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 항생제는 스트렙토마이신, 카나마이신, 네오마이신, 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 시소마이신, 네틸마이신, 아스트로마이신, 이세파마이신 및 아베카신으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 아미노글리코사이드계(aminoglycosides)인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 하이브리드 잉크 내의 약물 농도는 0.01~20 g/ℓ인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 보형물 삽입 수술에 사용되는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제13항에 있어서, 상기 보형물 삽입 수술은 유방재건술 또는 인공관절 삽입술인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,제1층, 제2층 및 제3층이 순차적으로 적층된 다층 구조의 패치로서,제2층은 내측에 위치하는 제2 내부층 및 양쪽의 외측에 위치하는 2개의 제2 외부층으로 구성되며,상기 제1층, 2개의 제2 외부층 및 제3층은 제1 하이브리드 잉크로 이루어지고, 제2 내부층은 제2 하이브리드 잉크로 이루어지며,상기 제1 하이브리드 잉크 및 제2 하이브리드 잉크는 아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 히알루론산 및 약물을 포함하며,상기 제1 하이브리드 잉크 및 제2 하이브리드 잉크를 구성하는 세포외기질 및 변성 히알루론산은 화학적으로 가교결합된 상태로 존재하며,상기 제1 하이브리드 잉크를 구성하는 약물은 항생제이고,상기 제2 하이브리드 잉크를 구성하는 약물은 면역억제제인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제15항에 있어서, 상기 제2 하이브리드 잉크는 제1 하이브리드 잉크와 비교할 때 동일하거나 더 큰 화학적 가교결합 밀도를 가지는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 생체고분자 및 항생제를 포함하는 혼합물로 이루어진 제1 하이브리드 잉크를 준비하는 단계;아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 생체고분자 및 면역억제제를 포함하는 혼합물로 이루어진 제2 하이브리드 잉크를 준비하는 단계;상기 제2 하이브리드 잉크를 3D 프린팅하여 내부 코어층을 형성하는 단계; 및상기 제1 하이브리드 잉크를 3D 프린팅하여 내부 코어층을 둘러싸는 외부층을 형성하고 다층 구조물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로서,상기 제1 하이브리드 잉크 및 제 2 하이브리드 잉크를 구성하는 세포외기질 및 변성 생체고분자는 화학적으로 가교결합된 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치 제조방법.

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제17항에 있어서, 상기 다층 구조물을 25~45℃에서 열처리하여 하이드로겔 상태의 다층 구조물을 수득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치 제조방법.

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제18항에 있어서, 상기 하이드로겔 상태의 다층 구조물을 통풍이 되는 조건에서 건조하여 유리화(vitrification)된 다층 구조물을 수득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치 제조방법.

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제20항에 있어서, 상기 제2 하이브리드 잉크는 제1 하이브리드 잉크와 비교할 때 동일하거나 더 큰 화학적 가교결합 밀도를 가지는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치 제조방법.

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제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 생체고분자 및 항생제를 포함하는 혼합물로 이루어진 제1 하이브리드 잉크를 준비하는 단계;아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 생체고분자 및 면역억제제를 포함하는 혼합물로 이루어진 제2 하이브리드 잉크를 준비하는 단계;상기 제1 하이브리드 잉크를 3D 프린팅하여 제1층을 형성하는 단계;상기 제2 하이브리드 잉크를 제1층 표면의 내측에 3D 프린팅하고 제1 하이브리드 잉크를 제1층 표면의 양쪽 외측에 3D 프린팅하여 제2 내부층 및 2개의 제2 외부층으로 구성된 제2층을 형성하는 단계; 및상기 제1 하이브리드 잉크를 제2층의 표면에 3D 프린팅하여 제3층을 형성하고 다층 구조물을 수득하는 단계를 포함하는, 약물전달 패치 제조방법.

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제15항에 있어서, 상기 제2 하이브리드 잉크는 제1 하이브리드 잉크와 비교할 때 동일하거나 더 큰 화학적 가교결합 밀도를 가지는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

1

내부 코어층과 상기 내부 코어층을 둘러싸는 외부층을 포함하는 다층 구조의 패치로서,상기 내부 코어층과 외부층은 세포외기질 기반 하이브리드 잉크로 이루어지고,상기 하이브리드 잉크는 아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 생체고분자 및 약물을 포함하고,상기 하이브리드 잉크를 구성하는 세포외기질 및 변성 생체고분자는 화학적으로 가교결합된 상태로 존재하고,상기 내부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크는 약물로 면역억제제를 포함하고,상기 외부층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크는 약물로 항생제를 포함하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 세포외기질은 탈세포화 세포외기질인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 에틸렌성 불포화 결합 관능기는 비닐기, 아크릴기 또는 메타크릴기에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 변성 생체고분자는 메타크릴레이트화된 히알루론산(Methacrylated hyaluronic acid) 또는 아크릴레이트화된 히알루론산(Acrylated hyaluronic acid)에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 세포외기질 및 변성 생체고분자의 화학적 가교결합은 세포외기질에 존재하는 아민기와 변성 생체고분자에 존재하는 에틸렌성 불포화 결합 관능기 사이의 아자-마이클 첨가 반응(aza-Michael addition reaction)에 의해 형성된 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 내부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 내에서 세포외기질 대 변성 생체고분자의 중량비는 1:0.05 내지 1:0.5이고, 상기 외부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 내에서 세포외기질 대 변성 생체고분자의 중량비는 1:0.05 내지 1:0.2인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 내부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 및 외부층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 내에서 세포외기질 농도는 2~8%(w/v)인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 내부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 내에서 변성 생체고분자 농도는 0.14%(w/v)이고, 상기 외부층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크 내에서 변성 생체고분자 농도는 0.11.2%(w/v)인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 내부 코어층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크는 외부층을 구성하는 세포외기질 기반 하이브리드 잉크와 비교할 때 동일하거나 더 큰 화학적 가교결합 밀도를 가지는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 면역억제제는 히드로코르티손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 데플라자코트, 트리암시놀론 아세토니드, 클로베타솔, 할시노니드, 데속시메타손, 디플루코르톨론, 플루오시노니드, 부데소니드, 디플로라손, 암시노니드, 모메타손, 메틸프레드니솔론아세포네이트, 베클로메타손, 플루티카손, 프레드니카르베이트, 디플루프레드네이트, 클로베타손, 플루오로메톨론, 알클로메타손 및 히드로코르티손프로부테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 스테로이드제인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 항생제는 스트렙토마이신, 카나마이신, 네오마이신, 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 시소마이신, 네틸마이신, 아스트로마이신, 이세파마이신 및 아베카신으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 아미노글리코사이드계(aminoglycosides)인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 상기 하이브리드 잉크 내의 약물 농도는 0.01~20 g/ℓ인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항에 있어서, 보형물 삽입 수술에 사용되는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제13항에 있어서, 상기 보형물 삽입 수술은 유방재건술 또는 인공관절 삽입술인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,제1층, 제2층 및 제3층이 순차적으로 적층된 다층 구조의 패치로서,제2층은 내측에 위치하는 제2 내부층 및 양쪽의 외측에 위치하는 2개의 제2 외부층으로 구성되며,상기 제1층, 2개의 제2 외부층 및 제3층은 제1 하이브리드 잉크로 이루어지고, 제2 내부층은 제2 하이브리드 잉크로 이루어지며,상기 제1 하이브리드 잉크 및 제2 하이브리드 잉크는 아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 히알루론산 및 약물을 포함하며,상기 제1 하이브리드 잉크 및 제2 하이브리드 잉크를 구성하는 세포외기질 및 변성 히알루론산은 화학적으로 가교결합된 상태로 존재하며,상기 제1 하이브리드 잉크를 구성하는 약물은 항생제이고,상기 제2 하이브리드 잉크를 구성하는 약물은 면역억제제인 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치.

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아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 생체고분자 및 항생제를 포함하는 혼합물로 이루어진 제1 하이브리드 잉크를 준비하는 단계;아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 생체고분자 및 면역억제제를 포함하는 혼합물로 이루어진 제2 하이브리드 잉크를 준비하는 단계;상기 제2 하이브리드 잉크를 3D 프린팅하여 내부 코어층을 형성하는 단계; 및상기 제1 하이브리드 잉크를 3D 프린팅하여 내부 코어층을 둘러싸는 외부층을 형성하고 다층 구조물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로서,상기 제1 하이브리드 잉크 및 제 2 하이브리드 잉크를 구성하는 세포외기질 및 변성 생체고분자는 화학적으로 가교결합된 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치 제조방법.

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제17항에 있어서, 상기 다층 구조물을 25~45℃에서 열처리하여 하이드로겔 상태의 다층 구조물을 수득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치 제조방법.

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제18항에 있어서, 상기 하이드로겔 상태의 다층 구조물을 통풍이 되는 조건에서 건조하여 유리화(vitrification)된 다층 구조물을 수득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치 제조방법.

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제20항에 있어서, 상기 제2 하이브리드 잉크는 제1 하이브리드 잉크와 비교할 때 동일하거나 더 큰 화학적 가교결합 밀도를 가지는 것을 특징으로 하는, 약물전달 패치 제조방법.

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제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 생체고분자 및 항생제를 포함하는 혼합물로 이루어진 제1 하이브리드 잉크를 준비하는 단계;아민기를 가지는 세포외기질, 에틸렌성 불포화 결합 관능기가 도입된 변성 생체고분자 및 면역억제제를 포함하는 혼합물로 이루어진 제2 하이브리드 잉크를 준비하는 단계;상기 제1 하이브리드 잉크를 3D 프린팅하여 제1층을 형성하는 단계;상기 제2 하이브리드 잉크를 제1층 표면의 내측에 3D 프린팅하고 제1 하이브리드 잉크를 제1층 표면의 양쪽 외측에 3D 프린팅하여 제2 내부층 및 2개의 제2 외부층으로 구성된 제2층을 형성하는 단계; 및상기 제1 하이브리드 잉크를 제2층의 표면에 3D 프린팅하여 제3층을 형성하고 다층 구조물을 수득하는 단계를 포함하는, 약물전달 패치 제조방법.