27-하이드록시콜레스테롤(27-Hydroxycholesterol, 27OHChol)은 콜레스테롤 대사산물로, 단핵구성 세포에서 염증 반응을 유도하고 성숙한 수지상세포로의 분화를 촉진한다. 본 연구에서는 열충격단백질 90(HSP90) 억제가 이러한 반응을 조절하는지 여부를 확인하고자 하였다. 선택적 HSP90 억제제인 가네테스피브(ganetespib)로 처리한 결과, 케모카인 CCL2의 발현이 유의하게 감소하여 단핵구성 세포의 이동이 저하되었다. 또한 기질금속단백질분해효소-9(MMP-9)의 발현을 억제하였고, 27OHChol에 의해 증폭되던 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS) 반응을 약화시켰다. 더 나아가 가네테스피브는 성숙 수지상세포 표지자(CD80, CD83, CD88)를 감소시키고 내포작용(endocytosis) 활성을 회복시켜, 활성화가 덜 된 상태를 시사하였다. 이러한 변화는 HSP90이 그 클라이언트 단백질을 통해 27OHChol 유발의 전염증성 활성화를 조절함을 보여준다. 기전 탐색을 위해 신호전달 단백질의 인산화 상태를 조사하였다. 27OHChol은 Akt 및 그 하위 표적들인 Akt/mTORC1 경로 내 S6와 4E-BP1의 인산화를 증가시켰다. 가네테스피브는 총량 및 인산화된 Akt와 4E-BP1을 감소시켰으며, 총 단백질 수준의 변화 없이 S6 인산화를 선택적으로 억제하였다. 종합하면, 본 연구 결과는 가네테스피브에 의한 HSP90 억제가 HSP90-Akt/mTORC1 축의 억제를 통해 27OHChol로 유발되는 단핵구성 세포의 활성화를 완화함을 입증한다. 이 경로를 표적화하는 것은 산화콜레스테롤(oxysterols)과 관련된 대사성 염증에서 유망한 치료 전략을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

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