배경: 엔도좀 소포를 통한 인테그린의 재활용은 암세포의 이동에 필수적이며, 이는 췌장암의 전이와 치명적인 암 관련 사망으로 이어진다. 따라서 엔도좀 소포의 재활용을 표적하는 새로운 진단 및 치료 분자를 개발할 필요가 있다. 방법: TCGA, ICGC, GSE21501, GSE28735, GENT를 포함한 공개 데이터베이스를 분석하여 진단 및 치료 표적을 도출하였다. 분자 표적의 생물학적 역할과 기저 기전을 규명하기 위해 다양한 분자생물학적 실험을 수행하였다. 결과: 첫째, 췌장암 환자(n = 824)에서 UNC13D의 과발현과 그 예후적 의의 및 네 개의 독립적인 췌장암 코호트에서 높은 위험비(HR)를 확인하였다(TCGA, n = 178, p = 0.014, HR = 3.629; ICGC, n = 91, p = 0.000, HR = 4.362; GSE21501, n = 102, p = 0.002, HR = 2.339; GSE28735, n = 45, p = 0.022, HR = 2.681). 또한 UNC13D의 발현은 췌장암의 임상병리학적 진행과 연관되어 있었다. 추가적인 생물학적 연구에서는 UNC13D가 FAK 인산화 조절을 통해 재활용 엔도좀의 엑소사이토시스(exocytosis)와 국소 부착(focal adhesion) 회전(turnover)을 결합함으로써 췌장암 세포의 이동을 조절함을 보여주었다. 면역침강 및 면역세포화학 결과, 인테그린 재활용 중 엔도좀에서 RAB11-UNC13D-FAK 축이 형성됨을 확인하였다. 또한 UNC13D가 FAK의 FERM 도메인과 직접 상호작용하며, 칼슘 의존적 방식으로 FAK 인산화를 조절함을 관찰하였다. 마지막으로, UNC13D와 FAK의 공동발현은 가장 불량한 생존을 보였다(TCGA, p = 0.000; ICGC, p = 0.036; GSE28735, p = 0.006). 결론: 우리는 새 예후 인자인 UNC13D가 RAB11-UNC13D-FAK 축을 통해 인테그린 재활용과 국소 부착 회전을 결합함으로써 췌장암 세포의 이동을 촉진하고, 췌장암의 진행을 유도함을 강조한다.

UNC13 계열(UNC13D, Munc13으로도 알려짐) 단백질은 시냅스 소포와 세포독성 과립을 포함하여 소포의 빠르고 조절된 분비에 관여하는 진화적으로 보존된 단백질이다. 뉴런 및 면역학적 시냅스에서의 빠르고 조절된 분비는 소포의 생합성부터 막 융합에 이르기까지 여러 단계와, 각 단계에 필요한 복잡한 단백질 배열을 필요로 한다. 이러한 단계들에서의 결함은 다양한 유전 질환으로 이어질 수 있다. 최근 연구들은 면역세포에 의한 세포독성 과립의 분비에서 UNC13D가 여러 역할을 수행함을 보여주었다. 본 논문에서는 세포독성 소포의 생합성, 테더링, 프라이밍 및 소포체에서의 UNC13D의 분자적 구조와 상세한 역할을 요약한다. 또한 가족성 혈구탐식성 림프조직구증(3형), 대식세포 활성화 증후군, 청소년기 특발성 관절염, 자가면역 림프증식 증후군을 포함한 면역 질환과의 관련성을 검토한다. 마지막으로 유전 질환에 대한 CRISPR/Cas9 기반 유전자 치료의 치료적 적용을 소개한다.