배경: 엔도좀 소포를 통한 인테그린의 재활용은 암세포의 이동에 필수적이며, 이는 췌장암의 전이와 치명적인 암 관련 사망으로 이어진다. 따라서 엔도좀 소포의 재활용을 표적하는 새로운 진단 및 치료 분자를 개발할 필요가 있다. 방법: TCGA, ICGC, GSE21501, GSE28735, GENT를 포함한 공개 데이터베이스를 분석하여 진단 및 치료 표적을 도출하였다. 분자 표적의 생물학적 역할과 기저 기전을 규명하기 위해 다양한 분자생물학적 실험을 수행하였다. 결과: 첫째, 췌장암 환자(n = 824)에서 UNC13D의 과발현과 그 예후적 의의 및 네 개의 독립적인 췌장암 코호트에서 높은 위험비(HR)를 확인하였다(TCGA, n = 178, p = 0.014, HR = 3.629; ICGC, n = 91, p = 0.000, HR = 4.362; GSE21501, n = 102, p = 0.002, HR = 2.339; GSE28735, n = 45, p = 0.022, HR = 2.681). 또한 UNC13D의 발현은 췌장암의 임상병리학적 진행과 연관되어 있었다. 추가적인 생물학적 연구에서는 UNC13D가 FAK 인산화 조절을 통해 재활용 엔도좀의 엑소사이토시스(exocytosis)와 국소 부착(focal adhesion) 회전(turnover)을 결합함으로써 췌장암 세포의 이동을 조절함을 보여주었다. 면역침강 및 면역세포화학 결과, 인테그린 재활용 중 엔도좀에서 RAB11-UNC13D-FAK 축이 형성됨을 확인하였다. 또한 UNC13D가 FAK의 FERM 도메인과 직접 상호작용하며, 칼슘 의존적 방식으로 FAK 인산화를 조절함을 관찰하였다. 마지막으로, UNC13D와 FAK의 공동발현은 가장 불량한 생존을 보였다(TCGA, p = 0.000; ICGC, p = 0.036; GSE28735, p = 0.006). 결론: 우리는 새 예후 인자인 UNC13D가 RAB11-UNC13D-FAK 축을 통해 인테그린 재활용과 국소 부착 회전을 결합함으로써 췌장암 세포의 이동을 촉진하고, 췌장암의 진행을 유도함을 강조한다.

UNC13 계열(UNC13D, Munc13으로도 알려짐) 단백질은 시냅스 소포와 세포독성 과립을 포함하여 소포의 빠르고 조절된 분비에 관여하는 진화적으로 보존된 단백질이다. 뉴런 및 면역학적 시냅스에서의 빠르고 조절된 분비는 소포의 생합성부터 막 융합에 이르기까지 여러 단계와, 각 단계에 필요한 복잡한 단백질 배열을 필요로 한다. 이러한 단계들에서의 결함은 다양한 유전 질환으로 이어질 수 있다. 최근 연구들은 면역세포에 의한 세포독성 과립의 분비에서 UNC13D가 여러 역할을 수행함을 보여주었다. 본 논문에서는 세포독성 소포의 생합성, 테더링, 프라이밍 및 소포체에서의 UNC13D의 분자적 구조와 상세한 역할을 요약한다. 또한 가족성 혈구탐식성 림프조직구증(3형), 대식세포 활성화 증후군, 청소년기 특발성 관절염, 자가면역 림프증식 증후군을 포함한 면역 질환과의 관련성을 검토한다. 마지막으로 유전 질환에 대한 CRISPR/Cas9 기반 유전자 치료의 치료적 적용을 소개한다.

남한에는 다양한 종교가 존재하며, 불교와 기독교(개신교와 천주교)가 두 주요 신앙이다. 그러나 한국의 신념은 유교에 깊이 뿌리내려 있다. 효도(부모에 대한 공경)를 강조하는 유교적 규범이 의학 과학을 위한 신체 기증을 억제한다는 관념에도 불구하고, 신체 유산 프로그램에 대한 인식이 높아지고, 이타적인 신체 기증자에게 제공되는 돌봄과 품위가 강조되며, 그들을 기리기 위한 추모 예배(기념 의식)가 제도화됨에 따라 신체 기증에 찬성하는 사고의 전환이 일어났다. 영성과 종교는 신체 기증에 영향을 미치는 요인으로 알려져 있으므로, 종교 기반 및 비종교 기반의 추모 예배가 기증자를 기리기 위해 어떻게 거행되는지를, 종교적 관련이 없는 공립대학 소속 1개 의과대학과 개신교 기반 대학 소속 1개 의과대학의 사례에 비추어 본문에서 서술한다. 기증자와 그 가족에 대한 감사와 존중을 표현한다는 핵심 개념은 다종교 사회에서 신체 유산 프로그램에 긍정적인 영향을 미쳤다. 이 두 한국 의과대학의 예시에서 볼 수 있듯, 이타적인 신체 기증자에게 헌정하기 위해 열리는 추모 예배는 종교 또는 비종교의 신념과 무관하게 학생들 안에 인도주의적 정신을 고취하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 결론적으로, 추모 예배에서 영성을 고양하는 일은 사회에 효과적으로 공명하며, 종교적 영향과 무관하게 영적 원리의 작용이 있음을 보여준다.

배경: 새롭게 축적되는 증거는 PIWI-interacting RNAs(piRNAs)가 다양한 생리적 과정에서 중요한 역할을 하며 암 진행에 기여함을 보여주고 있다. 또한 piRNAs 및 PIWI 단백질 수준은 여러 암의 예후와 화학요법 저항성과 연관되어 있다. 바이오마커의 한계는 화학요법 저항성과 암 재발의 조기 발견 및 모니터링을 어렵게 한다. 방법: 종양학 분야에서 진단 바이오마커로서 piRNA의 잠재력을 평가하기 위해, 해당 주제에 관한 이전 연구를 체계적으로 검토하였다. PubMed, Embase 및 Cochrane 데이터베이스를 검색하여 암에서 piRNA의 진단적 관련성을 평가하였다. 총 18편의 연구(2,352명의 환자)가 포함되었다. 각 연구의 질 평가는 AMSTAR 및 QUADAS-2 도구로 평가하였다. 결과 및 결론: 암 환자에서 26종 piRNA의 곡선하면적(area under the curve, AUC) 값은 0.624에서 0.978까지 범위였으며, piR-9491이 가장 높은 값(0.978)을 보였다. 암 환자에서 총 21종 piRNA의 민감도는 42.86에서 100까지였고, piR-9491이 가장 높은 민감도(100)를 보였다. 이 21종 piRNA의 특이도는 60.10에서 96.67까지였으며(piR-018569가 가장 높은 특이도 96.67), 오즈비(odds ratio)는 1.61에서 44.67까지였고 piR-12488이 가장 높은 오즈비(44.67)를 보였다. 전반적으로, 이 검토에 포함된 piRNA는 현재의 임상 진단 바이오마커보다 더 우수한 민감도와 AUC 값을 보였으나, 현재 바이오마커가 더 높은 특이도를 갖는 것으로 보인다. 검토된 piRNA는 현재 사용되는 임상 바이오마커보다 더 나은 진단 수행능을 보였다. 특히 piR-823은 네 가지 암(대장암, 식도암, 위암, 신세포암)에서 유의한 진단 수행능을 보였다. 그러나 본 검토에 포함된 18편의 모든 연구는 사례-대조 연구였다. 따라서 이들의 타당성을 검증하기 위한 추가의 전향적 연구가 필요하다.

배경: 엔도좀 소포를 통한 인테그린의 재활용은 암세포의 이동에 필수적이며, 이는 췌장암의 전이와 치명적인 암 관련 사망으로 이어진다. 따라서 엔도좀 소포의 재활용을 표적하는 새로운 진단 및 치료 분자를 개발할 필요가 있다. 방법: TCGA, ICGC, GSE21501, GSE28735, GENT를 포함한 공개 데이터베이스를 분석하여 진단 및 치료 표적을 도출하였다. 분자 표적의 생물학적 역할과 기저 기전을 규명하기 위해 다양한 분자생물학적 실험을 수행하였다. 결과: 첫째, 췌장암 환자(n = 824)에서 UNC13D의 과발현과 그 예후적 의의 및 네 개의 독립적인 췌장암 코호트에서 높은 위험비(HR)를 확인하였다(TCGA, n = 178, p = 0.014, HR = 3.629; ICGC, n = 91, p = 0.000, HR = 4.362; GSE21501, n = 102, p = 0.002, HR = 2.339; GSE28735, n = 45, p = 0.022, HR = 2.681). 또한 UNC13D의 발현은 췌장암의 임상병리학적 진행과 연관되어 있었다. 추가적인 생물학적 연구에서는 UNC13D가 FAK 인산화 조절을 통해 재활용 엔도좀의 엑소사이토시스(exocytosis)와 국소 부착(focal adhesion) 회전(turnover)을 결합함으로써 췌장암 세포의 이동을 조절함을 보여주었다. 면역침강 및 면역세포화학 결과, 인테그린 재활용 중 엔도좀에서 RAB11-UNC13D-FAK 축이 형성됨을 확인하였다. 또한 UNC13D가 FAK의 FERM 도메인과 직접 상호작용하며, 칼슘 의존적 방식으로 FAK 인산화를 조절함을 관찰하였다. 마지막으로, UNC13D와 FAK의 공동발현은 가장 불량한 생존을 보였다(TCGA, p = 0.000; ICGC, p = 0.036; GSE28735, p = 0.006). 결론: 우리는 새 예후 인자인 UNC13D가 RAB11-UNC13D-FAK 축을 통해 인테그린 재활용과 국소 부착 회전을 결합함으로써 췌장암 세포의 이동을 촉진하고, 췌장암의 진행을 유도함을 강조한다.

UNC13 계열(UNC13D, Munc13으로도 알려짐) 단백질은 시냅스 소포와 세포독성 과립을 포함하여 소포의 빠르고 조절된 분비에 관여하는 진화적으로 보존된 단백질이다. 뉴런 및 면역학적 시냅스에서의 빠르고 조절된 분비는 소포의 생합성부터 막 융합에 이르기까지 여러 단계와, 각 단계에 필요한 복잡한 단백질 배열을 필요로 한다. 이러한 단계들에서의 결함은 다양한 유전 질환으로 이어질 수 있다. 최근 연구들은 면역세포에 의한 세포독성 과립의 분비에서 UNC13D가 여러 역할을 수행함을 보여주었다. 본 논문에서는 세포독성 소포의 생합성, 테더링, 프라이밍 및 소포체에서의 UNC13D의 분자적 구조와 상세한 역할을 요약한다. 또한 가족성 혈구탐식성 림프조직구증(3형), 대식세포 활성화 증후군, 청소년기 특발성 관절염, 자가면역 림프증식 증후군을 포함한 면역 질환과의 관련성을 검토한다. 마지막으로 유전 질환에 대한 CRISPR/Cas9 기반 유전자 치료의 치료적 적용을 소개한다.

남한에는 다양한 종교가 존재하며, 불교와 기독교(개신교와 천주교)가 두 주요 신앙이다. 그러나 한국의 신념은 유교에 깊이 뿌리내려 있다. 효도(부모에 대한 공경)를 강조하는 유교적 규범이 의학 과학을 위한 신체 기증을 억제한다는 관념에도 불구하고, 신체 유산 프로그램에 대한 인식이 높아지고, 이타적인 신체 기증자에게 제공되는 돌봄과 품위가 강조되며, 그들을 기리기 위한 추모 예배(기념 의식)가 제도화됨에 따라 신체 기증에 찬성하는 사고의 전환이 일어났다. 영성과 종교는 신체 기증에 영향을 미치는 요인으로 알려져 있으므로, 종교 기반 및 비종교 기반의 추모 예배가 기증자를 기리기 위해 어떻게 거행되는지를, 종교적 관련이 없는 공립대학 소속 1개 의과대학과 개신교 기반 대학 소속 1개 의과대학의 사례에 비추어 본문에서 서술한다. 기증자와 그 가족에 대한 감사와 존중을 표현한다는 핵심 개념은 다종교 사회에서 신체 유산 프로그램에 긍정적인 영향을 미쳤다. 이 두 한국 의과대학의 예시에서 볼 수 있듯, 이타적인 신체 기증자에게 헌정하기 위해 열리는 추모 예배는 종교 또는 비종교의 신념과 무관하게 학생들 안에 인도주의적 정신을 고취하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 결론적으로, 추모 예배에서 영성을 고양하는 일은 사회에 효과적으로 공명하며, 종교적 영향과 무관하게 영적 원리의 작용이 있음을 보여준다.

배경: 새롭게 축적되는 증거는 PIWI-interacting RNAs(piRNAs)가 다양한 생리적 과정에서 중요한 역할을 하며 암 진행에 기여함을 보여주고 있다. 또한 piRNAs 및 PIWI 단백질 수준은 여러 암의 예후와 화학요법 저항성과 연관되어 있다. 바이오마커의 한계는 화학요법 저항성과 암 재발의 조기 발견 및 모니터링을 어렵게 한다. 방법: 종양학 분야에서 진단 바이오마커로서 piRNA의 잠재력을 평가하기 위해, 해당 주제에 관한 이전 연구를 체계적으로 검토하였다. PubMed, Embase 및 Cochrane 데이터베이스를 검색하여 암에서 piRNA의 진단적 관련성을 평가하였다. 총 18편의 연구(2,352명의 환자)가 포함되었다. 각 연구의 질 평가는 AMSTAR 및 QUADAS-2 도구로 평가하였다. 결과 및 결론: 암 환자에서 26종 piRNA의 곡선하면적(area under the curve, AUC) 값은 0.624에서 0.978까지 범위였으며, piR-9491이 가장 높은 값(0.978)을 보였다. 암 환자에서 총 21종 piRNA의 민감도는 42.86에서 100까지였고, piR-9491이 가장 높은 민감도(100)를 보였다. 이 21종 piRNA의 특이도는 60.10에서 96.67까지였으며(piR-018569가 가장 높은 특이도 96.67), 오즈비(odds ratio)는 1.61에서 44.67까지였고 piR-12488이 가장 높은 오즈비(44.67)를 보였다. 전반적으로, 이 검토에 포함된 piRNA는 현재의 임상 진단 바이오마커보다 더 우수한 민감도와 AUC 값을 보였으나, 현재 바이오마커가 더 높은 특이도를 갖는 것으로 보인다. 검토된 piRNA는 현재 사용되는 임상 바이오마커보다 더 나은 진단 수행능을 보였다. 특히 piR-823은 네 가지 암(대장암, 식도암, 위암, 신세포암)에서 유의한 진단 수행능을 보였다. 그러나 본 검토에 포함된 18편의 모든 연구는 사례-대조 연구였다. 따라서 이들의 타당성을 검증하기 위한 추가의 전향적 연구가 필요하다.

GLN-CND의 특이성을 확인하기 위해 GLUT2-개조 HepG2 세포에서 실험을 수행하였다. GLUT2 발현은 HCC 세포보다 간세포에서 더 높기 때문에, GLUT2 표적 조영제는 정상 세포에 매우 잘 부착된다. 그러나 색상 스케일링을 반전시키면 암 세포 표적 조영제와 동일한 형태의 이미지를 생성할 수 있는 가능성도 있다. 본 연구의 결과는 GLUT2가 HCC에 대한 유망한 표적임을 시사하며, GLN-CND가 HCC 진단을 위한 표적 영상 프로브로 잠재적으로 사용될 수 있음을 보여준다.

27-하이드록시콜레스테롤(27-Hydroxycholesterol, 27OHChol)은 콜레스테롤 대사산물로, 단핵구성 세포에서 염증 반응을 유도하고 성숙한 수지상세포로의 분화를 촉진한다. 본 연구에서는 열충격단백질 90(HSP90) 억제가 이러한 반응을 조절하는지 여부를 확인하고자 하였다. 선택적 HSP90 억제제인 가네테스피브(ganetespib)로 처리한 결과, 케모카인 CCL2의 발현이 유의하게 감소하여 단핵구성 세포의 이동이 저하되었다. 또한 기질금속단백질분해효소-9(MMP-9)의 발현을 억제하였고, 27OHChol에 의해 증폭되던 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS) 반응을 약화시켰다. 더 나아가 가네테스피브는 성숙 수지상세포 표지자(CD80, CD83, CD88)를 감소시키고 내포작용(endocytosis) 활성을 회복시켜, 활성화가 덜 된 상태를 시사하였다. 이러한 변화는 HSP90이 그 클라이언트 단백질을 통해 27OHChol 유발의 전염증성 활성화를 조절함을 보여준다. 기전 탐색을 위해 신호전달 단백질의 인산화 상태를 조사하였다. 27OHChol은 Akt 및 그 하위 표적들인 Akt/mTORC1 경로 내 S6와 4E-BP1의 인산화를 증가시켰다. 가네테스피브는 총량 및 인산화된 Akt와 4E-BP1을 감소시켰으며, 총 단백질 수준의 변화 없이 S6 인산화를 선택적으로 억제하였다. 종합하면, 본 연구 결과는 가네테스피브에 의한 HSP90 억제가 HSP90-Akt/mTORC1 축의 억제를 통해 27OHChol로 유발되는 단핵구성 세포의 활성화를 완화함을 입증한다. 이 경로를 표적화하는 것은 산화콜레스테롤(oxysterols)과 관련된 대사성 염증에서 유망한 치료 전략을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

생리학적으로 관련성 있는 3차원(3D) 배양 시스템의 개발은 종양의 복잡성을 모사하고 암 연구의 임상 전이적 영향력을 향상시키는 데 필수적이다. 우리는 다세포 스페로이드 성장을 위해 최적화된 해양 콜라겐 펩타이드 기반(MCP-B) 바이오미미틱 하이드로젤 지지체를 사용하여 사람 간세포암종(HCC)의 3D 시험관 내(in vitro) 모델을 구축하였다. 기존의 2차원(2D) 배양과 비교할 때, MCP-B 하이드로젤은 단순성, 재현성, 생체활성, 비용 효율성을 제공하면서도 원래 종양 생물학을 더 정확히 재현하였다. MCP-B 하이드로젤에서 배양된 HCC 세포는 증식의 증가, 콜로니 형성, 이동성, 침윤, 화학요법 저항성 등 종양 관련 특성을 보였고, 암 줄기세포(CSC) 집단이 풍부해졌다. 분자 분석 결과 다제내성(multidrug resistance)과 관련된 유전자, 줄기성(stemness) 조절 및 마커, 상피-간엽 전이(EMT) 전사인자·마커·효과인자(effectors), 성장인자와 그 수용체, 그리고 암 진행(cancer progression)과 관련된 유전자들의 발현이 상향 조절되었다. 또한 스페로이드는 간 특이적 기능을 유지하였고, 세포사멸(apoptotic) 신호전달을 억제했으며, 세포외기질(ECM) 리모델링(extracellular matrix remodeling)과 관련된 시그니처를 나타냈다. 종합하면, MCP-B 하이드로젤을 활용한 3D HCC 모델은 종양 생물학의 핵심 특징을 재현하며, HCC 및 CSC 생물학의 기전 연구를 위한 견고하고 생리학적으로 타당한 플랫폼을 제공한다. 아울러 이 모델은 전임상 약물 스크리닝과 새롭고 항-HCC 및 항-CSC 치료제의 개발에 있어 전이적 가치가 있다.

최근 생체 내 종양 모델로서 유용한 3차원(3D) 세포 배양 시스템을 견고하게 개발할 필요성이 강조되었다. 이러한 시스템은 효과적인 항종양 치료제의 발견 및 개발을 위해, 생체 내에서 관찰되는 종양 성장 양상을 밀접하게 모사하고 사람 종양의 핵심 요소와 특징을 재현해야 한다. 따라서 본 연구에서는 해양 콜라겐 기반 생체모사 3D 스캐폴드를 이용하여 사람 전립선암(PC)의 효과적인 3D in vitro 모델을 개발하였다. 이 모델은 2D PC 세포 배양과 비교하여 독특한 분자 프로파일과 세포 특성을 보였다. 이는 (1) 세포 증식, 이동, 침윤, 콜로니 형성 및 화학요법 저항성의 증가; (2) 다제내성 및 암 줄기성 관련 핵심 유전자의 발현 증가; (3) 상피-간엽 전이 전사인자, Notch, 기질 금속단백질분해효소, 그리고 다능성 바이오마커 등 악성 진행과 연관된 주요 분자의 발현 증대; (4) 전립선암 줄기세포(CSCs)의 견고한 농축; 및 (5) 인테그린의 발현 증가를 통해 확인되었다. 이러한 결과는 본 3D in vitro PC 모델이 PC 및 전립선 CSC 생물학을 연구하기 위한 연구 플랫폼으로서, 또한 PC 및 전립선 CSC를 표적으로 하는 새로운 치료법을 선별하기 위한 기반으로 활용될 잠재력이 있음을 시사한다.