배경: 엔도좀 소포를 통한 인테그린의 재활용은 암세포의 이동에 필수적이며, 이는 췌장암의 전이와 치명적인 암 관련 사망으로 이어진다. 따라서 엔도좀 소포의 재활용을 표적하는 새로운 진단 및 치료 분자를 개발할 필요가 있다. 방법: TCGA, ICGC, GSE21501, GSE28735, GENT를 포함한 공개 데이터베이스를 분석하여 진단 및 치료 표적을 도출하였다. 분자 표적의 생물학적 역할과 기저 기전을 규명하기 위해 다양한 분자생물학적 실험을 수행하였다. 결과: 첫째, 췌장암 환자(n = 824)에서 UNC13D의 과발현과 그 예후적 의의 및 네 개의 독립적인 췌장암 코호트에서 높은 위험비(HR)를 확인하였다(TCGA, n = 178, p = 0.014, HR = 3.629; ICGC, n = 91, p = 0.000, HR = 4.362; GSE21501, n = 102, p = 0.002, HR = 2.339; GSE28735, n = 45, p = 0.022, HR = 2.681). 또한 UNC13D의 발현은 췌장암의 임상병리학적 진행과 연관되어 있었다. 추가적인 생물학적 연구에서는 UNC13D가 FAK 인산화 조절을 통해 재활용 엔도좀의 엑소사이토시스(exocytosis)와 국소 부착(focal adhesion) 회전(turnover)을 결합함으로써 췌장암 세포의 이동을 조절함을 보여주었다. 면역침강 및 면역세포화학 결과, 인테그린 재활용 중 엔도좀에서 RAB11-UNC13D-FAK 축이 형성됨을 확인하였다. 또한 UNC13D가 FAK의 FERM 도메인과 직접 상호작용하며, 칼슘 의존적 방식으로 FAK 인산화를 조절함을 관찰하였다. 마지막으로, UNC13D와 FAK의 공동발현은 가장 불량한 생존을 보였다(TCGA, p = 0.000; ICGC, p = 0.036; GSE28735, p = 0.006). 결론: 우리는 새 예후 인자인 UNC13D가 RAB11-UNC13D-FAK 축을 통해 인테그린 재활용과 국소 부착 회전을 결합함으로써 췌장암 세포의 이동을 촉진하고, 췌장암의 진행을 유도함을 강조한다.

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