PCNA(증식세포핵항원)는 DNA 복제와 수선 과정에서 핵심적인 역할을 하는 단백질로, 다양한 유비퀴틴화 변형을 통해 DNA 손상 대응 및 게놈 안정성 유지에 중요한 기능을 수행합니다. 본 연구실에서는 PCNA의 단일 및 다중 유비퀴틴화가 DNA 복제 스트레스 상황에서 어떻게 작동하는지, 그리고 이러한 변형이 DNA 손상 우회 및 복구 경로 선택에 어떤 영향을 미치는지 심도 있게 연구하고 있습니다. 특히, PCNA의 유비퀴틴화가 오류-회피 및 오류-유발 경로를 어떻게 조절하는지에 대한 분자적 메커니즘을 규명하고 있습니다. 연구 결과, PCNA의 단일 유비퀴틴화는 오류-유발 우회 복구(translesion synthesis, TLS)를 촉진하여 DNA 손상 부위를 특수 폴리머라아제가 통과할 수 있도록 하며, 다중 유비퀴틴화는 오류-회피 경로인 템플릿 스위칭(template switching)을 유도합니다. 이러한 경로의 선택은 세포의 돌연변이율과 암 발생 위험에 직접적인 영향을 미치므로, PCNA 유비퀴틴화 조절은 게놈 안정성 유지의 핵심입니다. 본 연구실은 유비퀴틴화 조절에 관여하는 다양한 효소(예: RAD18, SHPRH, HLTF, USP1 등)와 이들의 상호작용을 분자 수준에서 분석하고 있습니다. 이러한 연구는 암, 노화, 유전질환 등 게놈 불안정성과 연관된 다양한 질환의 원인 규명 및 치료 전략 개발에 중요한 기초 자료를 제공합니다. 더 나아가, PCNA 유비퀴틴화 조절 네트워크의 이상이 실제 환자 조직에서 어떻게 나타나는지, 그리고 이를 표적으로 하는 신약 개발 가능성에 대해서도 연구를 확장하고 있습니다.

ATAD5는 PCNA 언로더(unloader)로서, DNA 복제 및 수선 과정에서 PCNA의 적절한 제거를 통해 복제공장(replication factory)의 수명 조절과 복제 스트레스 대응에 핵심적인 역할을 합니다. 본 연구실은 ATAD5의 기능적 결함이 어떻게 게놈 불안정성, 암 발생, 세포 사멸 등과 연결되는지 다양한 모델 시스템을 통해 규명하고 있습니다. 특히, ATAD5 결핍이 복제 스트레스 상황에서 복제 포크의 안정성 저하, DNA 이중가닥 절단, 그리고 복구 단백질(RAD51 등)의 동원 실패로 이어지는 분자적 경로를 집중적으로 연구합니다. 연구 결과, ATAD5는 복제 스트레스 하에서 PCNA를 신속하게 제거함으로써 RAD51 등 복구 단백질의 접근성을 높이고, 복제 포크의 재시작을 촉진합니다. ATAD5 결핍 시에는 PCNA가 DNA에 과도하게 남아있어 복제공장 해체가 지연되고, 이로 인해 복제 포크가 붕괴되거나 비정상적 DNA 구조(R-loop 등)가 축적되어 게놈 불안정성이 증가합니다. 또한, ATAD5는 RNA 헬리케이스와의 상호작용을 통해 R-loop 해소에도 기여함을 밝혀내었습니다. 이러한 ATAD5의 분자적 기능 규명은 암세포에서 흔히 관찰되는 복제 스트레스 내성, 항암제 저항성, 그리고 게놈 불안정성의 기전을 이해하는 데 중요한 단서를 제공합니다. 더불어, ATAD5 및 관련 경로를 표적으로 하는 새로운 항암 치료 전략 개발에도 기여할 수 있습니다.

R-loop는 DNA와 RNA가 하이브리드 구조를 이루는 3중 나선 구조로, 정상적인 세포 기능에 필수적이지만 과도하게 축적될 경우 게놈 불안정성과 암, 신경질환 등 다양한 질환의 원인이 될 수 있습니다. 본 연구실은 R-loop의 형성, 해소, 그리고 이 과정에 관여하는 단백질(예: TonEBP, METTL3, RNaseH1 등)의 분자적 메커니즘을 규명하고 있습니다. 특히, TonEBP가 R-loop를 인식하고 m6A RNA 메틸화 경로를 통해 R-loop 해소를 유도하는 새로운 신호전달 경로를 밝혀냈습니다. 또한, 크로마틴 리모델링 복합체(SWI/SNF 등)가 T세포 발달 및 유전자 발현 조절에 미치는 영향도 연구하고 있습니다. 크로마틴 리모델링은 유전자 접근성과 발현 조절의 핵심으로, 면역세포 분화, 암 억제, 세포 사멸 등 다양한 생리적 현상에 관여합니다. 본 연구실은 T세포 성숙 과정에서 SWI/SNF 복합체의 활성이 TCR 신호에 의해 조절되며, 이 과정이 면역 항상성 유지에 필수적임을 규명하였습니다. 이러한 연구는 R-loop 및 크로마틴 리모델링 이상이 유전체 불안정성, 암, 면역질환 등 다양한 질환의 발생과 어떻게 연결되는지 이해하는 데 중요한 기초를 제공합니다. 더 나아가, R-loop 해소 및 크로마틴 리모델링 조절을 통한 새로운 치료 타깃 발굴에도 기여할 수 있습니다.