e16299 배경: TGF-β는 PDAC의 종양 미세환경에 깊이 관여하며, TGF-β 신호전달의 조절 이상은 췌장관 선암(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) 진행과 전이에 있어 흔한 분자적 이상이다. 바크토세르티브(vactosertib)는 경구로 생체이용 가능한 TGF-β 신호전달 억제제로, TGF-β 제1형 수용체 키나아제에 표적을 둔다. 전임상 연구에서 FOLFOX와 병용한 바크토세르티브는 세포 이동, 침윤 및 상피-간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition, EMT)를 억제함으로써 췌장암 생존을 향상시켜, PDAC 환자에서 이 접근의 잠재적 임상 적용 가능성을 시사하였다. 우리는 1b상 연구를 수행하여 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하고, 1차 치료에서 젬시타빈/ nab-파클리탁셀(gemcitabine/ nab-paclitaxel)에 실패한 전이성 PDAC 환자에서 FOLFOX와 병용한 바크토세르티브의 안전성을 평가하고자 하였다. 방법: 적격 환자는 1차 치료로 젬시타빈/ nab-파클리탁셀에 실패했으며, 조직학적으로 PDAC이 확인되고, 적절한 장기 기능과 수행상태(performance status)를 갖춘 환자였다. 이 연구는 두 부분으로 구성되었다; 용량 증량(dose escalation)과 용량 확장(dose expansion)이다. 용량 증량 단계(1b상)에서는 바크토세르티브의 서로 다른 용량 수준(50 mg bid, 100 mg bid, 200 mg bid)을 증량을 위해 시험하였으며, 코호트별 3~6명을 모집하였다. DL 0(100 mg bid)로 시작하였고, DL 0가 허용되지 않을 때에만 DL -1을 시험할 계획이었다. 용량 확장 단계에서는 최종 RP2D 결정을 위해 추가 백필(backfill) 코호트가 개설될 계획이었다. 각 코호트의 환자들은 1~5일 및 8~12일에 바크토세르티브 50~200 mg을 경구로 1일 2회 투여하고, 1일차에 옥살리플라틴 85 mg/m 2를 투여하며, 1일차에 LV 200mg/m 2를 IV로 투여하고, 1일차에 5FU 200mg/m 2 볼루스를 투여한 뒤, 2주마다 48시간 동안 연속 5-FU 2400mg/m 2를 주입하도록 계획되었다. 1차 평가지표는 RP2D를 결정하고 이 병용요법의 안전성을 평가하는 것이었다. 주요 2차 평가지표는 RECIST 1.1에 기반한 무진행생존(progression free survival, PFS), 전체 반응률(overall response rate, ORR), 질병조절률(disease control rate, DCR), 그리고 전체생존(overall survival)이었다. 결과: 총 16명의 환자가 등록되었으며, DL 0에 3명, DL 1에 4명, 그리고 DL 1 백필 코호트에 9명이 포함되었다. 용량제한 독성(dose limiting toxicities, DLTs)은 관찰되지 않았고, RP2D는 바크토세르티브 200 mg을 1일차~5일 및 8~12일에 경구로 1일 2회 투여하고 FOLFOX와 병용하는 용량으로 설정되었다. 바크토세르티브 관련 이상반응(adverse events, AEs) 중 모든 등급(any grade)에 포함된 것은 피로, 오심, 구토 및 식욕부진이었다. 최선의 반응으로 13명 중 3명(23.1%)이 부분반응(partial response, PR)을, 5명(38.5%)이 안정질환(stable disease, SD)을 보였으며, 임상적 유익률(clinical benefit rate)은 DL 1에서 61.5 %였다. 반면 DL 0에서는 PR 또는 SD가 없었다. 중간 PFS는 5.6개월이었고 [95% 신뢰구간(confidence interval, CI), 2.27–8.93] 결론: 이 1b상 연구에서 2차 치료 설정에서 FOLFOX에 바크토세르티브를 추가하는 것의 타당성과 안전성을 입증하였으며, 이는 추가 조사가 필요하다. PK 분석을 포함한 업데이트 결과, 안전성 프로파일, ORR, PFS 및 전체생존은 발표될 예정이다. 임상시험 정보: NCT03666832.

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