합성 항산화제 N-(1,3-dimethylbutyl)-N'-phenyl-p-phenylenediamine(6-PPD)는 고무 제품에서 널리 사용되지만, 수중생물이 아닌 동물에서의 독성은 아직 충분히 이해되지 않았다. 우리는 마우스 배아 섬유아세포(MEFs)와 선충(Caenorhabditis elegans; C. elegans)에서 6-PPD의 독성을 조사하였다. MEFs에서 6-PPD는 세포사멸, 아폽토시스, 미토콘드리아 기능장애를 농도 의존적으로 증가시켰으며, 이에 더해 반응성 산소종(ROS)도 증가시켰다. C. elegans에서 6-PPD 노출은 더 높은 치사율, 발달 지연, 생식력 감소, 그리고 수명 단축을 유발하였다. 미토콘드리아 손상, ROS 증가, 운동성 감소, 스트레스 내성 약화 역시 관찰되었다. 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 분석에서는 C. elegans에서 6-PPD가 극미량 검출된 반면, 6-PPD 퀴논(6-PPDQ)은 분석 범위 내에서 검출되지 않았다. 또한 우리는 6-PPD가 보존된 전사인자인 skinhead-1(SKN-1/Nrf2) 전사인자를 상향조절함을 확인하였다. SKN-1은 6-PPD 노출에 의해 감소된 수명과 조기 치사에 필요했지만, 그 소실은 6-PPD 노출로 유발된 미토콘드리아 결함을 예방하지 못했다. 특히, 기저 조건에서의 SKN-1 기능획득(gain-of-function) 변이는 미토콘드리아 기능을 손상시켰고, 6-PPD 노출은 이러한 결함을 더욱 악화시켰다. 이러한 결과는 6-PPD가 SKN-1 의존 기전과 SKN-1 비의존 기전을 모두 통해 미토콘드리아를 교란시킴을 시사한다. 전반적으로 본 연구는 6-PPD가 SKN-1/Nrf2 경로를 통해 발달, 생식, 건강수명(healthspan), 수명을 손상시키며, 미토콘드리아 기능장애는 SKN-1/Nrf2 의존 및 비의존 기전을 모두 매개함을 보여준다.

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