배경: 이전 R2A 연구(NCT04094142)에서 우리는 공격적인 B세포 림프종 치료를 위해 브루톤 티로신 키나아제 억제제(Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, BTKi)와 레날리도마이드 간의 상승작용을 관찰하였다. 글로피타맙(glofitamab, Glofitamab)은 CD20를 표적하는 T-세포 결합제(T-cell engager)로서 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)에서 입증된 유효성을 가진다. 이에 근거하여 우리는 재발성 및 불응성(relaapsed and refractory, R/R) DLBCL 환자를 대상으로 글로피타맙(GLO), 포젤티닙(poseltinib, POS) 및 레날리도마이드(LEN)를 병용하는 화학요법 무(無) 기반 요법(GPL)을 사용한 2상 연구를 수행하였다. 방법: 이 2상, 공개표지, 단일군, 다기관 시험(NCT05335018)은 안전성 코호트의 6명 환자를 포함하여 총 83명의 R/R DLBCL 환자를 등록하는 것을 목표로 하였다. 자격 기준에는 이식 불적격인 경우 1차 치료 후 R/R 질환, 또는 이식 적격인 경우 2차 치료 후 R/R 질환을 가진 환자가 포함되었다. 항-CD19 CAR-T 치료의 이전 투여는 허용되었으나, CD20 T-세포 결합제의 이전 투여는 허용되지 않았다. 환자들은 최대 12회의 유도(induction) 주기 동안 3주마다 GPL을 투여받았다(그림). 유도 기간 중 객관적 반응을 달성한 환자는 추가로 17회의 유지(maintenance) 주기 동안 POS와 LEN을 투여받았다. 일차 평가지표는 전체반응률(overall response rate, ORR)이었고, 이차 평가지표로는 반응지속기간(duration of response, DoR), 완전반응률(complete response rate, CRR), 무진행생존기간(progresssion-free survival, PFS), 전체생존기간(overall survival, OS), 그리고 치료 관련 이상사례의 발생률이 포함되었다. 결과: 안전성 코호트(n = 6)의 환자에서는 유의한 안전성 신호가 관찰되지 않아, 본 코호트로 진행하였다. 등록 시 중위 연령은 69세(범위 36–86)였고, 66.3%(55/83)에서 일차 불응성(primary refractory) 질환이 나타났다. 이전 CAR T-세포 치료를 받은 환자는 7명(8.4%)이었다. 평가 가능 환자 80명에서 ORR은 82.5%(66/80)였으며, CRR은 53.8%(43/80)이었다. 2024년 3월 이전에 등록되었고 추적기간이 12개월을 초과한 60명의 환자에서는 ORR이 85.0%(51/60), CRR이 56.7%(34/60)이었다. 6개월 PFS 비율은 62.8%였고 OS 비율은 80.5%였다. 이들 환자에서 6개월 DoR은 72.2%였고 6개월 DoR은 81.1%였다. 이상사례(adverse events, AEs)는 81명(97.6%)에서 보고되었으며, 72명(86.7%)이 3등급 이상 AEs를 경험하였다. 호중구감소증(neutropenia)이 가장 흔한 AE로 55명(66.3%)에서 발생하였고, 이 중 54명(65.1%)이 3등급 이상의 호중구감소증을 경험하였다. 중증 감염(등급 ≥ 3)은 26명(31.3%)에서 발생하였으며, 7명(8.4%)이 3등급 이상의 피부 독성을 경험하였다. 6명(7.2%)이 5등급 사건으로 사망했으며, 대부분은 연구약과 관련이 없었다. 전반적으로 11명(13.3%)은 독성으로 인해 GPL 요법을 중단하였다. 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS)은 20명(24.1%)에서 관찰되었으며, 3등급 이상 CRS는 4명(4.8%)에서만 나타났다. 결론: GPL 요법은 고령의 R/R DLBCL 환자에서 ORR 및 CRR 측면에서 우수한 유효성을 보여주었다. 안전성 양상은 글로피타맙 단독요법(GLO)과 비교할 때 새로운 신호를 보이지 않았으며, 본 화학요법 무(無) 기반 요법의 내약성이 양호함을 시사하였다. 연구비 지원 선언: 본 연구는 로슈(Roche)가 본 시험에 필요한 IMPs 및 연구비를 제공함으로써 지원되었다. 키워드: 공격적인 B세포 비호지킨 림프종; 병용요법; 면역치료. 이해관계 충돌 가능성의 잠재적 출처: Y. Koh. 고용 또는 리더십 직위: NOBO medicine
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