배경 CD19⁺ 악성 B세포에 대한 치료로 시작된 CAR T 세포 치료는 고형암을 포함한 많은 다른 암으로 빠르게 확장되었다. 여러 핵심 요인 중에서도 부작용을 최소화하면서 효능을 향상시키기 위해, T 세포 소진(exhaustion)의 기전을 이해하고 이를 활용하는 것이 중요하다. TIGIT의 상향 조절은 CD19⁺ CAR T 치료를 받는 비호지킨 림프종(NHL) 환자 중 비반응자에서 소진된 T 세포의 특징적 소견이다.¹ 그러나 CAR⁺ T 세포와 (간)직접적으로 상호작용할 수 있는 말초혈액단핵세포(PBMC)와, 치료 결과에서 그 상승(시너지)적 역할에 대해서는 주의를 기울이지 않았다. 또한 예기치 못한 T 세포 상태를 촉진하는 전사인자(TF)를 규명하는 것이 바람직하다. 궁극적으로 우리는 더 나은 결과를 위해 TIGIT를 표적화할 수 있다. 방법 우리는 8명의 재발/불응성 NHL 환자로부터 이입(infusion) 후 연속된 2개 시점에서, CAR⁺T(n=12) 및 이에 대응하는 PBMC(n=15)에 대해 27개의 scRNA-seq 데이터를 평가하였다. 6명의 반응자(R)와 2명의 비반응자(NR).¹ 결과 TIGIT는 이입 후 PBMC 샘플에서 상향 조절된다. TIGIT는 CD8+T, NK, 그리고 가장 유의하게는 Treg 집단 전반에서 과발현된다. 차등발현유전자(DEG) 분석 결과, 더 많은 NR 세포가 TIGIT를 활성화하는 반면, 더 많은 R 세포는 CD226을 활성화한다. 또한 NECTIN2는 NR 집단이 우세한 단핵구(monocyte) 하위 집단에서 대부분 발현된다. CellphoneDB 분석³에 따르면, CAR+T의 염증성 T 세포 집단에서 KLRC1은 PBMC 세포 전반에서 검출된 HLA-E와 상호작용하며(잠재적으로 악성 B세포에서 기원했을 가능성), 이는 NR에서 면역 회피를 유발하는 면역 체크포인트가 더 널리 존재함을 시사한다.^4–7 다음으로, 기능장애를 보이는 T 세포 상태가 어떻게 획득되는지 조사하였다. 유전자 집합 분석은 만성 항원 노출(CAE)에 기인함을 밝혀냈다.² CAE 하에서 NK-like T 세포 집단은 기능장애를 보이는 종양 침윤 림프구(TILs)와 유사하다. 단핵구 집단 중 NR 우세 단핵구는 CAE TIL에 의해 대표되는 TF를 상향 조절한다. 포괄적인 TF 분석 결과, 항염증 반응으로 알려진 TSC22D3, ZFP36, DUSP1이 NR 집단에서 현저하게 과발현됨이 확인되었다.⁸ TSC22D3가 AP-1 단백질과의 상호작용이 더 높을수록, T 세포 효과기에 필요한 NFAT와 결합을 형성하기 위한 AP-1의 결핍이 발생한다. 더욱이 NR 환자에서는 NR4A2의 발현이 상향 조절된다. 이 유전자는 NFAT/AP-1의 결합을 방해할 가능성이 있으며, 염색질 접근성을 재구성하여 T 세포 소진을 촉진한다.⁹ 결론 결론적으로, 기능이 조절되지 않은 TSC22D3와 NR4A2는 CAR⁺T의 효과기 기능을 손상시키고 AP-1 단백질을 전용(hijack)하며, 항원을 제거하는 것을 저해하여, 결국 TIGIT의 과발현으로 대표되는 소진된 T 세포로 CAR⁺T 세포가 이행한다.

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