면역 관문 차단(immune checkpoint blockade, ICB)은 암 치료에 혁신을 가져왔으나, 내성은 임상적 효과를 제한한다. 따라서 면역 내성 기전의 이해와 예측 표지자의 식별이 필수적이다. 본 연구에서는 PD-1 차단 치료 환자와 비반응성 종양 모델에 대한 전사체 분석을 통해 WEE1을 주요 내성 인자로 확인하였으며, 이는 암 줄기세포(cancer stem cell, CSC)와 유사한 특성과 낮은 T 세포 종양 침윤, 세포독성 T 세포(CTL)에 대한 항세포사멸성 특성 등 면역 내성 표현형을 촉진한다. WEE1은 AKT의 과활성화를 유도하여 CSC 유사 특성에 기여하는 CYCLIN A를 포함한 내성 인자의 발현을 증가시키는 한편, 항세포사멸 분자인 MCL-1을 높이고, CXCL10 하향조절을 통해 T 세포의 종양 침윤을 감소시킨다. 이러한 신호 전달 축은 다양한 암종에서 보존된다. 특히, WEE1 억제는 이러한 불응성 특성을 교란함으로써 종양을 ICB에 감작시키고, 항종양 면역을 재점화한다. 본 연구 결과는 면역 내성과 CSC 유사 특성을 유도하는 WEE1의 새로운 역할을 강조하며, 항-PD-1 치료에 대한 내성을 극복하기 위한 전략으로 WEE1 억제제의 사용을 뒷받침한다. 인용 형식: Hyo-Jung Lee, Suyeon Kim, Eunho Cho, Tae Woo Kim. WEE1 confers resistance to PD-1 blockade via hyperactivation of the AKT signaling pathway [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Tumor-body Interactions: The Roles of Micro- and Macroenvironment in Cancer; 2024 Nov 17-20; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(22_Suppl):Abstract nr B036.

시스플라틴 내성 암.

암 면역치료, 특히 면역관문억제(immune checkpoint blockade, ICB) 및 입양 T 세포 전달(adoptive T cell transfer, ACT)과 같은 T 세포 매개 치료는 암 치료를 위한 잠재적으로 강력한 접근법으로 부상해 왔다. 그러나 면역치료에 대한 내성은 암 면역의 순환 과정(cancer immunity cycle)의 하나 또는 그 이상의 단계를 교란함으로써 임상적 성공을 제한한다. 또한 면역 불응성 종양 세포의 다중 악성(multi-malignant) 표현형은 환자의 예후가 불량한 주요 원인 중 하나이다. 따라서 임상적으로 이용 가능한 약물로 표적화될 수 있을 뿐 아니라 예후 표지자로도 기능할 수 있는 면역 내성 및 다중 악성 요인을 규명하는 것이 이상적으로 필요하다. 본 연구에서는 면역 불응성 종양 세포의 다중 악성 표현형을 부여하는 새로운 요인으로 TCTP를 확인하였다. 면역 선택 압력에 의해 풍부해진 TCTPhigh 종양 세포가 면역 불응성 표현형을 유도함을 입증함으로써, 다중 악성 종양 세포와 항암 면역 체계 사이의 교차점에서 TCTP의 핵심적 역할을 규명하였다. 특히, 종양 내 TCTP의 발현 수준은 항-PD-L1 치료의 임상적 결과와 유의하게 상관되었으며, 이는 임상시험의 맥락에서 TCTP가 예후 표지자로서의 가능성을 보여준다. 나아가 임상적으로 이용 가능한 약물로 TCTP를 표적화하면 ICB 및 ACT를 포함한 T 세포 매개 치료에 대한 반응이 향상되었다. 따라서 본 연구 결과는 TCTP가 T 세포 매개 치료와 TCTP 표적화 약제를 병합하여 적용하기 위한 환자 선택을 뒷받침하는 프레임워크를 제공하는 동시에, 타당한 표적이자 예후 표지자가 될 수 있음을 강조한다. 인용 형식: Hyo-Jung Lee, Tae Woo Kim. Targeting TCTP reverses the multi-malignant phenotypes of immune-refractory tumor cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 6440.

면역관문억제(immune checkpoint blockade, ICB) 치료는 암 치료의 패러다임을 전환해 왔다. 그러나 대부분의 환자들은 면역 증폭을 방해하는 면역불응성(immune-refractory) 종양의 출현으로 인해 효과적인 반응을 보이지 못한다. 따라서 항종양 면역을 제한하는 임상적으로 이용 가능한 표적의 규명이 잠재적 병용 치료법을 개발하기 위해 필요하다. 본 연구에서는 프로그래밍된 세포사멸 단백질 1(programmed cell death protein 1, PD-1) 치료를 받은 암 환자의 전사체(transcriptomic) 데이터와 새롭게 확립한 마우스 전임상 항-PD-1 치료 면역불응 모델을 사용하여, NANOG를 항종양 면역 사이클의 증폭을 제한하는 인자로 확인하였으며, 이를 통해 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)의 면역불응성 특징에 기여함을 밝혔다. 기전적으로, NANOG는 히스톤 탈아세틸화효소 1 의존적(histone deacetylase 1-dependent, HDAC1-dependent) 조절을 통해 각각 CXCL10 및 MCL1의 조절을 매개하여 T 세포의 충분하지 못한 침윤과 CTL(세포독성 T 림프구) 매개 살해에 대한 저항성을 유도하였다. 중요하게도, 작용 가능한 제제를 이용한 HDAC1 억제는 항종양 면역 사이클을 재점화함으로써 NANOGhi 면역불응 종양을 PD-1 차단에 감작시켰다. 따라서 본 연구 결과는 면역불응 종양을 조절하기 위한 핵심 분자 표적으로 NANOG/HDAC1 축을 지목하며, ICB 치료에 대한 종양의 불응성을 역전시키기 위해 HDAC 억제제를 병용하는 타당성을 제공한다.

면역 관문 차단(immune checkpoint blockade, ICB)은 암 치료에 혁신을 가져왔으나, 내성은 임상적 효과를 제한한다. 따라서 면역 내성 기전의 이해와 예측 표지자의 식별이 필수적이다. 본 연구에서는 PD-1 차단 치료 환자와 비반응성 종양 모델에 대한 전사체 분석을 통해 WEE1을 주요 내성 인자로 확인하였으며, 이는 암 줄기세포(cancer stem cell, CSC)와 유사한 특성과 낮은 T 세포 종양 침윤, 세포독성 T 세포(CTL)에 대한 항세포사멸성 특성 등 면역 내성 표현형을 촉진한다. WEE1은 AKT의 과활성화를 유도하여 CSC 유사 특성에 기여하는 CYCLIN A를 포함한 내성 인자의 발현을 증가시키는 한편, 항세포사멸 분자인 MCL-1을 높이고, CXCL10 하향조절을 통해 T 세포의 종양 침윤을 감소시킨다. 이러한 신호 전달 축은 다양한 암종에서 보존된다. 특히, WEE1 억제는 이러한 불응성 특성을 교란함으로써 종양을 ICB에 감작시키고, 항종양 면역을 재점화한다. 본 연구 결과는 면역 내성과 CSC 유사 특성을 유도하는 WEE1의 새로운 역할을 강조하며, 항-PD-1 치료에 대한 내성을 극복하기 위한 전략으로 WEE1 억제제의 사용을 뒷받침한다. 인용 형식: Hyo-Jung Lee, Suyeon Kim, Eunho Cho, Tae Woo Kim. WEE1 confers resistance to PD-1 blockade via hyperactivation of the AKT signaling pathway [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Tumor-body Interactions: The Roles of Micro- and Macroenvironment in Cancer; 2024 Nov 17-20; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(22_Suppl):Abstract nr B036.

시스플라틴 내성 암.

암 면역치료, 특히 면역관문억제(immune checkpoint blockade, ICB) 및 입양 T 세포 전달(adoptive T cell transfer, ACT)과 같은 T 세포 매개 치료는 암 치료를 위한 잠재적으로 강력한 접근법으로 부상해 왔다. 그러나 면역치료에 대한 내성은 암 면역의 순환 과정(cancer immunity cycle)의 하나 또는 그 이상의 단계를 교란함으로써 임상적 성공을 제한한다. 또한 면역 불응성 종양 세포의 다중 악성(multi-malignant) 표현형은 환자의 예후가 불량한 주요 원인 중 하나이다. 따라서 임상적으로 이용 가능한 약물로 표적화될 수 있을 뿐 아니라 예후 표지자로도 기능할 수 있는 면역 내성 및 다중 악성 요인을 규명하는 것이 이상적으로 필요하다. 본 연구에서는 면역 불응성 종양 세포의 다중 악성 표현형을 부여하는 새로운 요인으로 TCTP를 확인하였다. 면역 선택 압력에 의해 풍부해진 TCTPhigh 종양 세포가 면역 불응성 표현형을 유도함을 입증함으로써, 다중 악성 종양 세포와 항암 면역 체계 사이의 교차점에서 TCTP의 핵심적 역할을 규명하였다. 특히, 종양 내 TCTP의 발현 수준은 항-PD-L1 치료의 임상적 결과와 유의하게 상관되었으며, 이는 임상시험의 맥락에서 TCTP가 예후 표지자로서의 가능성을 보여준다. 나아가 임상적으로 이용 가능한 약물로 TCTP를 표적화하면 ICB 및 ACT를 포함한 T 세포 매개 치료에 대한 반응이 향상되었다. 따라서 본 연구 결과는 TCTP가 T 세포 매개 치료와 TCTP 표적화 약제를 병합하여 적용하기 위한 환자 선택을 뒷받침하는 프레임워크를 제공하는 동시에, 타당한 표적이자 예후 표지자가 될 수 있음을 강조한다. 인용 형식: Hyo-Jung Lee, Tae Woo Kim. Targeting TCTP reverses the multi-malignant phenotypes of immune-refractory tumor cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 6440.

면역관문억제(immune checkpoint blockade, ICB) 치료는 암 치료의 패러다임을 전환해 왔다. 그러나 대부분의 환자들은 면역 증폭을 방해하는 면역불응성(immune-refractory) 종양의 출현으로 인해 효과적인 반응을 보이지 못한다. 따라서 항종양 면역을 제한하는 임상적으로 이용 가능한 표적의 규명이 잠재적 병용 치료법을 개발하기 위해 필요하다. 본 연구에서는 프로그래밍된 세포사멸 단백질 1(programmed cell death protein 1, PD-1) 치료를 받은 암 환자의 전사체(transcriptomic) 데이터와 새롭게 확립한 마우스 전임상 항-PD-1 치료 면역불응 모델을 사용하여, NANOG를 항종양 면역 사이클의 증폭을 제한하는 인자로 확인하였으며, 이를 통해 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)의 면역불응성 특징에 기여함을 밝혔다. 기전적으로, NANOG는 히스톤 탈아세틸화효소 1 의존적(histone deacetylase 1-dependent, HDAC1-dependent) 조절을 통해 각각 CXCL10 및 MCL1의 조절을 매개하여 T 세포의 충분하지 못한 침윤과 CTL(세포독성 T 림프구) 매개 살해에 대한 저항성을 유도하였다. 중요하게도, 작용 가능한 제제를 이용한 HDAC1 억제는 항종양 면역 사이클을 재점화함으로써 NANOGhi 면역불응 종양을 PD-1 차단에 감작시켰다. 따라서 본 연구 결과는 면역불응 종양을 조절하기 위한 핵심 분자 표적으로 NANOG/HDAC1 축을 지목하며, ICB 치료에 대한 종양의 불응성을 역전시키기 위해 HDAC 억제제를 병용하는 타당성을 제공한다.

면역치료는 암 치료에 있어 강력한 접근법으로 부상하였다. 그러나 면역치료에 대한 내성은 임상적 적용을 제한한다. 따라서 임상에서 사용 가능한 약물로 표적화할 수 있으며, 동시에 동반진단(companion diagnostic) 마커로도 활용될 수 있는 면역 내성 요인을 규명하여 병용 전략을 개발할 필요가 있다. 본 연구에서는 환자의 전사체(transcriptome) 데이터와 면역 불응성(immune-refractory) 종양 모델을 사용하여, 항-PD-L1 치료의 임상적 예후와 상관관계를 보이고 면역 불응성 표현형을 부여하는 면역 내성 인자로 TCTP를 규명하였다. TCTP는 종양으로의 T 세포 이동(t trafficking)을 감소시키며, 세포독성 T 림프구 매개 종양 세포 살해에 대한 내성을 유도한다. 기전적으로 TCTP는 Na, K ATPase와의 인산화 의존적 상호작용을 통해 EGFR-AKT-MCL-1/CXCL10 경로를 활성화한다. 또한 TCTP 매개 불응성을 저지하는 데 가장 효과적인 약제인 디하이드로아르테미시닌(dihydroartenimsinin) 처치는 T 세포 매개 치료와 상승작용을 나타내어 면역 불응성 종양을 억제한다. 따라서 본 연구 결과는 면역 불응성의 촉진에 있어 TCTP의 역할을 시사하며, T 세포 매개 치료의 효능을 향상시키기 위한 병용 치료의 타당성을 뒷받침한다.

2002년에 SARS-CoV-1이 출현하고 2019년에 SARS-CoV-2가 출현했으며, 여기에 더해 진화하는 바이러스 변이들이 나타나면서, 새로운 코로나바이러스가 지속적으로 초래하는 위협이 강조되고 있다. 단클론 항체는 이러한 바이러스들에 대해 효과적인 것으로 입증되었으나, 대부분은 회복기 환자의 B 세포에서 유래하며 이는 유행 초기 단계에서 제한된 자원이다. 이는 강력한 바이러스 중화 항체를 신속히 발견하기 위한 견고한 플랫폼의 필요성을 시사한다. 우리는 동일한 수용체-진입 기전을 사용하는 바이러스를 표적으로 하는 기전(기존) 중화 항체를 활용하는 전략을 제안한다. SARS-CoV-1에 대한 항체 3종(80R, m396, S230)은 SARS-CoV-2 RBD에 결합하지 않았지만, 우리는 세균 발현(bacterial display) 기반의 고처리량 방향성 진화(high-throughput directed evolution)를 활용하여 두 종류의 항체 IJ4G와 IJ225를 성공적으로 분리하였고, 이들은 SARS-CoV-2의 야생형 및 Delta 변이에 모두 대해 강한 결합 친화도를 보였다. 또한 ACE2 결합을 효과적으로 차단함으로써 강력한 중화 활성을 나타냈다. 주목할 점은, 이 항체들은 SARS-CoV-1 RBD에 대해서도 높은 결합 친화도를 유지했다는 것이다. 더 나아가 구조적 도킹 모델은 이러한 공학적 항체가 두 바이러스 간 서열 차이에 적응하면서 SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2 RBD에 모두 결합할 수 있게 하는 특정 아미노산 상호작용을 밝혀냈다. 본 연구 결과는 바이러스 출현 초기 단계에서 바이러스 스파이크 단백질 서열만을 사용하여 신속하게 강력한 바이러스 중화 항체를 개발할 수 있음을 보여주며, 팬데믹 대비를 위한 유망한 접근법을 제공한다.

면역 관문 차단(immune checkpoint blockade, ICB)은 다양한 암종에서 치료 지형을 혁신해왔다. 그러나 ICB 치료에 대한 내성의 출현은 임상 적용을 제한한다. 따라서 실행 가능한 약물로 표적화될 수 있는 면역-내성 기전을 더 잘 이해할 필요가 있으며, 환자 선정을 위한 예측 바이오마커를 중요하게 식별할 필요가 있다. 본 연구에서는 PD-1 차단 치료를 받은 환자 및 항-PD-1 치료에 불응성인 종양 모델의 전사체(transcriptomic) 데이터를 분석하여, WEE1이 암 줄기세포(stem cell)-유사 특성과 더불어 종양 세포에 면역-불응성(immune-refractory) 표현형을 부여하는 내성 인자임을 확인하였다. WEE1은 줄기성(stemness) 인자인 NANOG에 의해 전사 수준에서 상향 조절되며, 면역-불응성 종양 세포에서 AKT 의존적 S642 인산화에 이어 핵이 아닌 주로 세포질에 국소화되었다. 기전적으로, 세포질 WEE1은 HSP90A/TCL1A/AKT 자가-증폭(auto-amplification) 고리를 통해 AKT 과활성화를 유도하고, 과증식을 위한 CYCLIN A 및 T세포 사멸에 대한 내성에 관여하는 MCL-1과 같은 불응성 인자들의 발현을 상향 조절하였다. 특히 CXCL10은 하향 조절되어 T세포 침윤이 충분히 이루어지지 않았다. NANOG/WEE1/AKT 축은 다양한 사람의 암에서도 보존되어 있었다. 또한 임상적으로 관련성이 있는 억제제로 WEE1을 표적화하자, NANOG+ 면역-불응성 종양이 ICB에 감수성을 갖게 되었으며 HSP90A/TCL1A/AKT 고리를 교란함으로써 항종양 면역이 재활성화되었다. 따라서 본 연구는 AKT 과활성화를 통해 면역-불응성과 종양 세포의 암 줄기세포(stem cell)-유사 특성을 부여하는 데 있어 세포질 WEE1의 종양유발적 역할을 보여주며, 항-PD-1 치료에 불응성인 종양을 조절하기 위해 WEE1 억제제를 병합하는 근거를 제공한다.

배경: 종양으로 T 세포 또는 NK 세포를 재지향시키는 이특이성 항체는 상당한 치료 효과를 입증해 왔으나, 더 넓은 적용은 흔히 면역 관련 독성, 제한된 효과기 세포 가용성, 그리고 종양 부위로의 접근성 불충분이라는 제약에 의해 제한된다. 이러한 문제는 순환계에 더 풍부하고, 쉽게 접근 가능하며, 종양 미세환경에서 세포독성 활성을 발휘할 수 있는 대안적 효과기 세포 유형을 규명하려는 노력으로 이어졌다. 가장 흔한 순환 백혈구 집단을 구성하는 호중구는 면역 세포 엔게이저 설계의 유망한 대상임에도 불구하고 상대적으로 활용이 저조하다. 그러나 CD89(FcαRI)를 통해 호중구 매개 종양 살상을 이용하려는 시도는 IgA 기반 포맷의 고유한 단점, 즉 낮은 안정성, 짧은 혈청 반감기, 그리고 개발성(developability) 감소로 인해 제한되어 왔다. 결과: 이러한 과제를 해결하기 위해 우리는 CD89 결합을 IgG1 스캐폴드에 통합하는 공학적 이특이성 항체 플랫폼을 구축하였다. 이 설계는 IgG 기반 치료제의 유리한 약동학 및 제조 프로파일을 보존하면서 호중구 재지향을 가능하게 한다. 그 결과로 얻어진 이특이성 구조는 종양 항원 인식과 함께 프로그래머블한 호중구 결합을 제공하여, 선천 면역 활성화를 위한 임상적으로 실행 가능한 전략을 제시한다. 평가된 이특이성 설계들 중 ZT-8은 인간화된 CD89 × HER2 이특이성 항체로서, 사이토카인 프라이밍이 없는 상황에서도 종양 세포에 대해 강력한 호중구 매개 세포독성을 보였다. 이는 종양 미세환경 내에서 작동하는 구별되는 활성화 기전을 시사한다. IgA 기반 항체와 비교했을 때 ZT-8은 더 우수한 면역 효과기 결합, 향상된 종양 살상 활성, 그리고 FcRn 매개 재순환을 통한 현저하게 연장된 생체 내 반감기를 나타냈다. 결론: 본 연구의 결과는 IgG 기반 CD89 이특이성을 차세대 호중구 엔게이저 플랫폼으로 규정하며, 항체 공학과 합성 면역학을 활용하여 이특이성 면역치료의 효과기 세포 스펙트럼을 확장할 수 있음을 보여준다.