다수의 항암제는 DNA를 손상시키며, 약물 농도에 따라 주로 세포주기 S기 또는 G2기에 세포주기 진행을 정지시킨다. 위상소효소 I(topoisomerase I) 억제제 SN38에 대한 선행 연구에서는, 세포를 S기, G2기 및 치명적인 유사분열로 강제로 통과시키는 데 Chk1 억제제 UCN-01의 효능이 입증되었다. UCN-01은 높은 혈장 단백질 결합으로 인해 임상시험에서 제한을 받았으며, 그 결과 다수의 대안적 Chk1 억제제가 개발되었다. SCH900776은 제2상 임상시험에 진입하는 새로운 Chk1 억제제이다. SCH900776은 Chk1을 억제하고, 여러 암종 유래 세포주에서 300 nM에서 SN38 매개 S기 및 G2기 정지를 극복하는데, 이는 50 nM에서의 UCN-01과 비교 가능하다. 두 Chk1 억제제 모두 SN38에 의해 유도되는 세포 사멸의 속도를 가속시켰으나, 전체적인 세포 사멸은 증가시키지 않았다. 또한 cisplatin에 대한 전반적인 감작도 관찰되지 않았다. 반대로, 두 Chk1 억제제 모두 항대사물질(antimetabolite)로 유도된 손상에 대해 세포를 극적으로 감작시켰다. 예를 들어, Chk1 억제는 MDA-MB-231 세포를 hydroxyurea에 감작시켰으며, 50% 성장 억제 농도는 3 mM에서 30 µM로 감소하여 100배 감작이 나타났다. 중요하게도, 단독으로는 체크포인트 활성화나 성장 억제가 전혀 나타나지 않았던 hydroxyurea 농도는 Chk1 억제에 의해 감작되었다. SCH900776은 또한 cytarabine에 대해 50배, gemcitabine에 대해 10배 감작을 유도했으나, 5-fluorouracil에는 감작을 보이지 않았다. 따라서 이러한 감작은 모든 항대사물질로까지는 확장되지 않는다. hydroxyurea에 대한 100배 감작은 Chk1의 완전한 억제(2 µM 776)를 필요로 하는 것으로 보였으나, 10배 감작은 200 nM SCH900776에서도 관찰되었다. 거의 검출되지 않는 수준의 Chk1을 초래하는 shRNA를 발현하는 MDA-MB-231 유래 변이주에서는, 200 nM SCH900776에서 hydroxyurea에 대한 감작의 완전한 수준을 달성할 수 있었는데, 이는 종양의 반응이 체내(내인성) Chk1 수준에 따라 달라질 수 있음을 시사한다. 현재 우리는 다양한 암종 세포주의 패널에서의 상이한 반응을 비교하고 있으며, 200 nM SCH900776에서 hydroxyurea에 최대 100배까지 감작되는 세포주들이 일부 존재하지만, Chk1 수준 이외의 결정인자(determiants)가 있는 것으로 보인다. 이러한 결과는 환자에서 SCH900776의 효능이 현저하게 다르게 나타날 것임을 시사하는 방향으로 외삽될 수 있다. 반응의 매개변수를 정의하는 것이 중요할 것이며, 이는 Chk1 억제제와의 병합요법에 반응할 가능성이 가장 높은 환자군의 선별에 도움이 될 수 있다. 인용 형식: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (2010 Apr 17-21); Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2010;70(8 Suppl):Abstract nr 2510.
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