항정신병약물은 조현병의 주요 치료제로서 조울증 및 주요우울장애를 포함한 다른 흔한 정신질환에 대한 보조치료를 제공한다. 그러나 이들 약물은 소수이기는 하나 상당수 환자에서 파킨슨증과 같은 쇠약한 추체외로 증후군(EPS)을 유발한다. 대부분의 항정신병약물은 뇌에서 도파민 수용체 길항제로 작용하는 반면, 가장 최근의 ‘3세대’ 약물인 아리피프라졸은 부분 작용제로 작용한다. 임상적 효능이 우수함에도 불구하고, 이러한 새로운 약물들은 여전히 환자의 약 5~15%에서 EPS와 연관된다. 그러나 이러한 운동장애가 어떻게 발생하는지는 충분히 이해되지 않았다. 본 연구에서는 임상적으로 관련 있는 약물 농도와 다중스케일 모델 시스템을 결합하여, 아리피프라졸과 그 주요 활성 대사물이 미토콘드리아 독성을 유발함으로써 세포 내 ATP와 생존성이 견고하게 감소함을 보여준다. 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 카리프라진은 유비퀴논 결합 채널을 통해 호흡계 복합체 I을 직접적으로 억제하는 것으로 나타났다. 중요하게도, 세 약물 모두 1차 배아 마우스 뉴런에서 미토콘드리아 독성을 유발했으며, 전뇌 뉴런보다 복측 중뇌 뉴런에서 더 큰 생체에너지 억제가 관찰되었다. 마지막으로, 아리피프라졸을 만성적으로 먹이로 투여한 결과, 성체 초파리(Drosophila melanogaster)의 뇌와 흉부 근육에서 미토콘드리아 구조적 손상이 나타났고, 이는 운동기능 장애와 일관된 소견이었다. 종합하면, 부분 도파민 수용체 작용제로 작용하는 항정신병약물이 복합체 I을 표적으로 하는 비표적 미토콘드리아 위해성을 지닌다는 점을 보여준다.

DNA 손상을 유발하는 항암제는 손상된 부위가 복구될 때까지 추가적인 DNA 복제와 유사분열을 억제하기 위해 세포주기 정지(checkpoint)를 활성화한다. DNA 손상 반응 경로에서 활성화되는 중요한 조절 단백질 중 하나가 체크포인트 키나아제 1 (Checkpoint kinase 1, Chk1)이다. 따라서 Chk1 억제제는 암에 대한 유망한 새로운 치료제로 부상하고 있다. 새로운 Chk1 억제제를 찾기 위해 구조 기반 가상 스크리닝(structure based virtual screening)을 수행하였다. 결합 친화도(binding affinity) 분석에서 여러 소분자가 Chk1에 대해 75–100% 수준의 억제를 보였다. ATP(kinase assay with ATP) 및 기전 기반 세포 분석(mechanism based cell assay)을 병행한 결과와 함께, 적중 후보(hit candidates)를 도출하였다. 폐암은 한국에서 암 관련 사망의 주요 원인이다. 전 세계적으로 폐암의 약 85%는 비소세포폐암(NSCLC)이다. NSCLC에 대한 화학요법은 종종 효과가 없는 것으로 간주된다. NSCLC에서 Chk1 억제제가 항대사제(antimetabolite)의 감수성을 높일 가능성을 시험하기 위해, A549 및 H1129 세포에서 젬시타빈(gemcitabine)과 MK8776을 병용했을 때 성장 억제로 유발되는 억제 효과를 평가하였다. 이들 세포는 단독 투여로 MK8776에 대한 감수성이 낮았으며 (IC50 >10 μM), 이에 반해 MK8776은 H1299 또는 A540 세포의 성장 억제에 필요한 젬시타빈의 농도를 사용한 농도에 따라 거의 3–30배 또는 6–15배 감소시켰다. 이러한 결과는 Chk1 억제제가 NSCLC에서 젬시타빈과 같은 항대사제에 대한 보조요법(adjuvant)으로서의 임상적 유용성 가능성을 시사한다. 새로운 분자를 포함하여 Chk1 억제제의 효과를 평가하기 위한 추가 연구는 더 나아가 전임상 및 임상 환경에서 수행될 필요가 있다. [본 연구에 사용된 화학 라이브러리는 한국화학연구원(Korea Chemical Bank) 및 KIST에서 친절히 제공되었다. 본 연구는 한국연구재단의 보조금(2015R1D1A1A01057014)으로 지원되었다.] 인용 형식: Injae Chung. New chk1 inhibitor development & the feasibility of use of chk1 inhibitor with antimetabolite for NSCLC [초록]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1–5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 6. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-6