항정신병약물은 조현병의 주요 치료제로서 조울증 및 주요우울장애를 포함한 다른 흔한 정신질환에 대한 보조치료를 제공한다. 그러나 이들 약물은 소수이기는 하나 상당수 환자에서 파킨슨증과 같은 쇠약한 추체외로 증후군(EPS)을 유발한다. 대부분의 항정신병약물은 뇌에서 도파민 수용체 길항제로 작용하는 반면, 가장 최근의 ‘3세대’ 약물인 아리피프라졸은 부분 작용제로 작용한다. 임상적 효능이 우수함에도 불구하고, 이러한 새로운 약물들은 여전히 환자의 약 5~15%에서 EPS와 연관된다. 그러나 이러한 운동장애가 어떻게 발생하는지는 충분히 이해되지 않았다. 본 연구에서는 임상적으로 관련 있는 약물 농도와 다중스케일 모델 시스템을 결합하여, 아리피프라졸과 그 주요 활성 대사물이 미토콘드리아 독성을 유발함으로써 세포 내 ATP와 생존성이 견고하게 감소함을 보여준다. 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 카리프라진은 유비퀴논 결합 채널을 통해 호흡계 복합체 I을 직접적으로 억제하는 것으로 나타났다. 중요하게도, 세 약물 모두 1차 배아 마우스 뉴런에서 미토콘드리아 독성을 유발했으며, 전뇌 뉴런보다 복측 중뇌 뉴런에서 더 큰 생체에너지 억제가 관찰되었다. 마지막으로, 아리피프라졸을 만성적으로 먹이로 투여한 결과, 성체 초파리(Drosophila melanogaster)의 뇌와 흉부 근육에서 미토콘드리아 구조적 손상이 나타났고, 이는 운동기능 장애와 일관된 소견이었다. 종합하면, 부분 도파민 수용체 작용제로 작용하는 항정신병약물이 복합체 I을 표적으로 하는 비표적 미토콘드리아 위해성을 지닌다는 점을 보여준다.

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