DNA 손상을 유발하는 항암제는 손상된 부위가 복구될 때까지 추가적인 DNA 복제와 유사분열을 억제하기 위해 세포주기 정지(checkpoint)를 활성화한다. DNA 손상 반응 경로에서 활성화되는 중요한 조절 단백질 중 하나가 체크포인트 키나아제 1 (Checkpoint kinase 1, Chk1)이다. 따라서 Chk1 억제제는 암에 대한 유망한 새로운 치료제로 부상하고 있다. 새로운 Chk1 억제제를 찾기 위해 구조 기반 가상 스크리닝(structure based virtual screening)을 수행하였다. 결합 친화도(binding affinity) 분석에서 여러 소분자가 Chk1에 대해 75–100% 수준의 억제를 보였다. ATP(kinase assay with ATP) 및 기전 기반 세포 분석(mechanism based cell assay)을 병행한 결과와 함께, 적중 후보(hit candidates)를 도출하였다. 폐암은 한국에서 암 관련 사망의 주요 원인이다. 전 세계적으로 폐암의 약 85%는 비소세포폐암(NSCLC)이다. NSCLC에 대한 화학요법은 종종 효과가 없는 것으로 간주된다. NSCLC에서 Chk1 억제제가 항대사제(antimetabolite)의 감수성을 높일 가능성을 시험하기 위해, A549 및 H1129 세포에서 젬시타빈(gemcitabine)과 MK8776을 병용했을 때 성장 억제로 유발되는 억제 효과를 평가하였다. 이들 세포는 단독 투여로 MK8776에 대한 감수성이 낮았으며 (IC50 >10 μM), 이에 반해 MK8776은 H1299 또는 A540 세포의 성장 억제에 필요한 젬시타빈의 농도를 사용한 농도에 따라 거의 3–30배 또는 6–15배 감소시켰다. 이러한 결과는 Chk1 억제제가 NSCLC에서 젬시타빈과 같은 항대사제에 대한 보조요법(adjuvant)으로서의 임상적 유용성 가능성을 시사한다. 새로운 분자를 포함하여 Chk1 억제제의 효과를 평가하기 위한 추가 연구는 더 나아가 전임상 및 임상 환경에서 수행될 필요가 있다. [본 연구에 사용된 화학 라이브러리는 한국화학연구원(Korea Chemical Bank) 및 KIST에서 친절히 제공되었다. 본 연구는 한국연구재단의 보조금(2015R1D1A1A01057014)으로 지원되었다.] 인용 형식: Injae Chung. New chk1 inhibitor development & the feasibility of use of chk1 inhibitor with antimetabolite for NSCLC [초록]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1–5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 6. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-6
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