우리는 사람의 기억 CD8+ T 세포에서 TCR 비의존적 방관자 활성화(bystander activation)와 NK 유사 세포독성의 조절 기전을 조사하였다. 그 결과, TCR 신호는 IL-15에 의해 유도되는 CD8+ T 세포 활성화의 특징적 양상, 즉 NKG2D 발현 증가와 NK 세포독성과 IFN 반응 관련 유전자들의 상향 조절을 억제함을 확인하였다. 또한 이오노마이신(ionomycin)은 IL-15 유도 방관자 활성화 및 NK 유사 세포독성을 억제하였는데, 이는 Ca2+-calcineurin 신호전달이 TCR 매개 방식으로 IL-15 유도 방관자 활성화를 억제하는 데 책임이 있음을 시사한다. 구체적으로, NFATc1은 IL-15 유도 방관자 활성화를 IL-15에 의해 NK 세포독성 관련 유전자가 상향 조절되는 데 필요하다고 알려진 AP-1에 결합함으로써 억제하였다. 이러한 결과와 일치하게, calcineurin 억제제는 TCR 신호가 존재하는 조건에서 IL-15 유도 NKG2D 발현을 증강시켰다. 추가로, IL-15에 의해 상향 조절되며 동시의 TCR 신호에 의해 하향 조절되는 유전자들을 IL-15 유도 방관자 활성화 유전자 집합으로 정의하였고, 이 유전자 서명이 간염 A 바이러스 감염 환자에서 유래한 방관자 CD8+ T 세포에서 상향 조절됨을 확인하였다. 본 연구는 다양한 병적 상태에서 방관자 CD8+ T 세포 활성화 및 그 조절을 후속적으로 규명할 수 있는 기반을 제공한다. 그래픽 초록(GRAPHICAL ABSTRACT) 주요 결과 - TCR 신호전달은 Ca2+-calcineurin 경로를 통해 사람의 기억 CD8+ T 세포에서 IL-15 유도 NK 유사 방관자 활성화와 관련된 전사체 특징을 하향 조절한다. - NFATc1은 IL-15 유도 NK 유사 세포독성 활성을 매개하는 AP-1에 결합함으로써 IL-15 유도 방관자 활성화를 억제한다. - calcineurin 억제제는 IL-15 유도 방관자 CD8+ T 세포 활성화를 억제할 수 없으며, 오히려 TCR 신호가 존재하는 조건에서 IL-15 유도 NKG2D 발현을 역설적으로 증가시킨다. - IL-15에 의해 상향 조절되고 동시의 TCR 신호에 의해 하향 조절되는 유전자들은 방관자 CD8+ T 세포 활성화의 유전자 집합을 정의하며, 이는 질병 맥락에서 검증되었다.

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