폴리스티렌 미세플라스틱(PS-MPs)은 수중 환경에서 점차 더 많이 발견되고 있으며, 사람과 동물에 대한 건강상의 우려를 야기한다. 그러나 이들의 특정 세포 내 영향은 아직 불충분하게 규명되어 있다. 본 연구는 제브라피시 유생과 MC3T3-E1 전골아세포에서 소기관(organelles) 특이적 스트레스 반응을 통해 PS-MPs가 골분화(osteogenic differentiation)를 손상시키는 기전적 경로를 규명한다. PS-MP 노출은 척추의 광물화(미네랄화)를 지연시키고 주요 골형성 표지자의 발현을 하향 조절하였다. 기전적으로 PS-MPs는 클라트린 매개 엔도사이토시스(clathrin-mediated endocytosis)를 통해 세포 내로 유입되고, 엔도-리소좀(endo-lysosomal) 시스템을 통해 수송된 뒤 리소좀 내에 축적되었다. PS-MPs의 리소좀 축적은 갈렉틴-3 및 리소좀 연관 막 단백질 1(lysosome-associated membrane protein 1)의 공위치(co-localization) 증가로 나타나는 리소좀 막 투과성(막 손상)을 유발하여, 산화 스트레스를 초래하였다. 그 결과로 나타난 미토콘드리아 기능장애에는 초기 보상성 융합 반응이 포함되었으며, 이후 미토콘드리아 역학(mitochondrial dynamics)이 저해되고 미토콘드리아 생합성(생성, biogenesis)이 억제되었다. 이러한 변화는 PTEN 유도 키나아제 1(PTEN-induced kinase 1)/Parkin 매개 미토파지(mitophagy)의 활성화와 함께, 리소좀 스트레스의 악화를 동반하였다. 특히, MHY1485를 이용한 포유류 라파마이신 표적(mammalian target of rapamycin, mTOR) 신호의 약리학적 활성화는 미토콘드리아의 풍부함을 회복시키고, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha(PGC-1α)를 상향 조절하며, 미토파지를 감소시키고 리소좀 막의 무결성을 안정화하였으며, PS-MP의 섭취량은 변화시키지 않았다. 종합하면, 본 연구 결과는 PS-MP 노출이 유발하는 새로운 소기관 대 소기관(organelles-to-organelle) 스트레스 축을 제시하며, PS-MP로 인한 세포 내 기능장애를 완화하기 위한 잠재적 치료 전략으로서 mTOR 활성화를 시사한다. • PS-MPs는 골격 발달을 손상시키며, 클라트린 매개 엔도사이토시스를 통해 내부화되고 Rab5–Rab7–리소좀 축을 따라 수송된다. • 세포 내 PS-MP 축적은 리소좀 막 투과성 및 구조적 손상을 유발하며, 이후 자가포식(오토파지) 의존적 회복이 뒤따른다. • PS-MP 노출은 미토콘드리아 역학을 교란하고 미토콘드리아 생합성을 억제하며 미토파지를 증가시킨다. • mTOR 경로 억제는 PS-MP가 유발하는 미토콘드리아 항상성(mitochondrial homeostasis) 결함을 매개한다.