초록고형 종양에서 발생하는 세포 상태인 포도당 결핍은 unfolded protein response(UPR)를 활성화한다. UPR의 핵심 특징은 전사 프로그램의 활성화이며, 이를 통해 세포는 스트레스 조건에서도 생존할 수 있다. 본 연구에서 우리는 포도당의 세포 내 이용 가능성에 따라 항당뇨제인 biguanide 계열인 메트포르민, 부포르민, 페닐포르민에 의해 UPR 전사 프로그램이 교란됨을 보였다. 이들 약물은 UPR 전사 활성인자인 XBP1과 ATF4의 생성을 억제하고, 포도당 결핍 동안 항종양 거대고리 화합물인 versipelostatin과 유사하게 대규모 세포 사멸을 유도한다. 유전자 발현 프로파일링 결과, 포도당 결핍에 의해 유도되는 광범위한 유전자군을 바탕으로 결정된 biguanide와 versipelostatin의 작용 양식 사이에는 현저한 유사성이 나타났다. 중요하게도, 포도당 결핍 동안 대부분의 biguanide 억제 유전자들은 화학적 UPR 유도제인 튜니카마이신(tunicamycin)에 의해 유도되는 유전자들과 중첩된다. 또한 유전자 발현 프로파일링은 약물에 의해 유도되는 서명이 약리학적 UPR 조절제를 발견하는 도구임을 확인한다. 본 연구 결과는 포도당 결핍 동안 UPR을 교란하는 것이 선택적 암세포 사멸을 위한 매력적인 접근이 될 수 있으며, 고형 종양에 대한 UPR 표적 약물 개발을 위한 화학 유전체학적 기반을 제공할 수 있음을 시사한다. [Cancer Res 2009;69(10):4225–34]

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