초록고형 종양에서 발생하는 세포 상태인 포도당 결핍은 unfolded protein response(UPR)를 활성화한다. UPR의 핵심 특징은 전사 프로그램의 활성화이며, 이는 세포가 스트레스 조건 하에서 생존할 수 있게 한다. 여기서 우리는 당의 가용성에 따라 항당뇨제인 biguanides 메트포르민, 부포르민, 페니포르민에 의해 UPR 전사 프로그램이 교란된다는 점을 보여준다. 이들 약물은 UPR 전사 활성화 인자인 XBP1 및 ATF4의 생성 억제하며, 포도당 결핍 동안 항종양 매크로사이클릭 화합물 versipelostatin과 유사하게 대량의 세포 사멸을 유도한다. 유전자 발현 프로파일링은 포도당 결핍에 의해 광범위하게 유도되는 유전자들의 양상에 따라 결정되는 biguanides와 versipelostatin의 작용기전이 현저하게 유사함을 보여준다. 또한 중요하게도, 포도당 결핍 동안 대부분의 biguanide 억제 유전자들은 화학적 UPR 유도제인 튜니카마이신에 의해 유도되는 유전자들과 중첩된다. 유전자 발현 프로파일링은 약물에 의해 유도된 시그니처를 약리학적 UPR 조절 인자를 발견하기 위한 도구로서도 확인한다. 우리의 결과는 포도당 결핍 동안 UPR을 교란하는 것이 선택적 암세포 사멸을 위한 매력적인 접근이 될 수 있으며, 고형 종양에 대한 UPR 표적 약물 개발을 위한 화학 유전체 기반의 토대를 제공할 수 있음을 시사한다. [Cancer Res 2009;69(10):4225–34]

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