헥소키나아제 2(Hexokinase 2, HK2)는 포도당 대사의 첫 번째로 ‘커밋’되는 단계를 촉매하는 해당과정(glycolytic) 효소로서, 암세포에서 현저하게 유도된다. HK2가 종양형성에 기여하는 역할은 포도당 키나아제(glucose kinase) 활성에 의해 설명되어 왔다. 그러나 우리는 전혀 새로운 키나아제-비의존적(kinase-independent) HK2 활성을 발견하였으며, 이는 전이를 촉진한다. HK2는 글리코겐 키나아제 3(glycogen kinase 3, GSK3)을 결합하여 격리(sequester)하고, 단백질 키나아제 A의 조절 소단위(regulatory subunit)인 PRKAR1a와 GSK3b와 함께 삼원 복합체(ternary complex)를 형성하는 스캐폴드(scaffold)로 기능하여, PKA에 의한 GSK3b의 인산화(phosphorylation)를 촉진하면서 동시에 그 활성을 억제함을 확인하였다. 따라서 HK2는 A-키나아제 앵커링 단백질(A-kinase anchoring protein, AKAP)로 기능한다. GSK3b는 단백질을 인산화하며, 이들 단백질은 이후 분해(degradation)의 표적으로 표적화되는 것으로 알려져 있다. 일관되게도 HK2는 GSK3의 표적 단백질인 MCL1, NRF2 및 SNAIL의 수준과 안정성을 증가시켰다. 유방암 전이의 마우스 모델에서, 종양 발생 이후 전신적 HK2 결실은 전이를 억제하였고, 이 효과는 HK2가 GSK3b 및 SNAIL에 미치는 영향에 의해 결정되었다. 우리는 HK2가 두 가지 기전을 통해 SNAIL의 안정성과 유방암 전이를 촉진한다고 결론지었다. 즉, 첫째는 GSK3-활성에 대한 직접적인 조절이며, 둘째는 GSK3에 의한 인산화에 대한 민감성을 감소시키는 SNAIL의 당화(glycosylation)이다.

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