췌관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA)은 치명적이며 치료에 저항성을 보이는 암으로, 강한 기질 섬유화(desmoplasia)와 영양소 결핍이 특징인 미세환경에서 번성한다. 여러 연구에서 PDA에 대해 포도당 또는 글루타민을 단독으로 결핍시키는 효과를 조사하였다. 그러나 두 가지 선호 영양소를 모두 제한할 때 PDA의 성장과 대사에 미치는 결과는 대부분 알려지지 않았다. 본 연구에서는 포도당과 글루타민의 제한된 수준 모두에 노출된 환경에서도 생존하고 적응하는 클론성 인간 PDA 세포의 선택을 보고한다. 적응된 클론은 시험관 내에서의 성장 증가와 생체 내에서의 종양 형성 능력 향상을 보였다. 기전적으로, 적응된 클론은 de novo 글루타민 및 뉴클레오타이드 합성을 위한 아미노산 이용을 포함하여 공통의 전사적·대사적 프로그램을 공유한다. 또한 이들은 글루타민 합성의 속도 제한 효소인 글루타민 합성효소(glutamine synthetase, GS)의 프로테아좀 분해를 막는 mTORC1 활성이 증가되어 있음을 확인하였다. 이러한 표현형은 특히 가역적이며, 적응 과정에서 PDA 세포는 개방형 염색질(open chromatin)에 변화를 획득한다. GS의 침묵(silencing)은 적응된 세포의 향상된 성장을 억제하고 종양 성장을 완화한다. 본 연구 결과는 PDA에서 영양소 결핍에 대한 비유전적 적응을 규명하며, GS를 치료적으로 표적화할 수 있는 의존성(dependency)으로 제시한다. 이는 췌장암 환자에서 치료 표적이 될 수 있다.

*본 초록은 AI를 통해 원문을 번역한 내용입니다. 정확한 내용은 하기 원문에서 확인해주세요.