배경: 골격근은 대사적 소비자로서 근섬유 유형 전환과 근육량 조절을 통해 전신 에너지 항상성을 결정한다. 골격근 대사의 교란은 대사장애를 포함한 다양한 질환의 위험을 높인다. 그러나 조절 경로와 분자는 아직 완전히 이해되지 않았다. 관련 원인 분자의 발견과 그에 연관된 네트워크 규명은 근육 문제와 관련된 질환을 극복하기 위한 매력적인 전략이 될 수 있다. 방법: 정량적 형질좌위 분석(quantitative trait locus, QTL) 기반의 초기 스크리닝을 통해 공복 혈당 함량과 연관된 잠재적 표적 유전자 집합을 추출하였으며, 여기에는 유비퀴틴-특이적 단백질분해효소21(ubiquitin-specific proteases21, USP21)(r = 0.738; P = 0.004)이 포함되었다. 근육에서 단백질의 유비퀴틴화 상태가 매우 엄격하게 조절된다는 점에 근거하여, 우리는 USP21에 주목하고 전신( KO ) 및 골격근 특이적 USP21 결손(MKO) 마우스를 생성하였다. USP21의 기능과 기저 기전을 이해하기 위해 전사체학(transcriptomics), 단백질체학(proteomics), 지질체학(lipidomics) 분석과 함께 다양한 생체 내 및 시험관 내 실험을 수행하였다. 60% 고지방식이(high-fat diet)를 급여한 마우스 모델과 당뇨 환자 유래 시료를 사용하여 골격근에서 USP21이 에너지 대사에 미치는 영향을 평가하였다. 결과: USP21은 사람과 마우스 모두의 골격근에서 높은 발현을 보였으며, 골격근의 산화 능력과 연료 소비를 조절하였다. USP21-KO 또는 USP21-MKO는 산화성 섬유 유형 변화를 유의하게 촉진(Δ36.6% 또는 Δ47.2%), 근육량 증가(Δ13.8%~Δ22.8%), 그리고 미토콘드리아 생합성, 지방산 산화 및 UCP2/3 유도를 통한 에너지 소모를 유의하게 증가시켰다(P < 0.05 또는 P < 0.01). 일관되게, 저온 노출은 마우스 골격근에서 USP21 발현을 억제하였으며(Δ55.3%), 반대로 USP21의 소실은 열발생을 증가시켰다(+1.37°C 또는 +0.84°C; P < 0.01). 기전적으로, USP21은 DNA-PKcs와 ACLY를 탈유비퀴틴화(deubiquitinated)하여 AMPK 억제를 유도하였다. 그 결과, USP21의 결손은 식이 유도 비만(WT 대 USP21-KO, Δ8.02 g, 17.1%, P < 0.01; 새끼-litter 대 USP21-MKO, Δ3.48 g, 7.7%, P < 0.05)과 인슐린 저항성을 감소시켰다. 이러한 결과는 골격근 특이적 유전자 KO 마우스 모델에서도 확인되었다. USP21은 당뇨 환자의 골격근에서 유도되었으며(1.94배), 이는 p-AMPK에 대해 상호적으로 변화하였다(0.30배). 결론: 본 연구의 결과는 골격근에서의 USP21이 전신 에너지 항상성에 어떻게 기여하는지를 설명하는 새로운 정보를 제공하며, USP21이 근섬유 유형 전환 조절, 근육량 조절, 미토콘드리아 기능, 그리고 열 생성에 있어 핵심 분자임을 보여준다. 따라서 이 분자와 그 하위 기질 네트워크가 근육 기능장애 및 그와 연관된 대사성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 표적이 될 가능성을 시사한다.

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