블라스틱 형질세포양 수지상세포 종양(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN)은 다양한 조직에서 블라스틱 형질세포양 수지상세포의 침윤이 동반되는 드물고 공격적인 악성 종양이다. 2008년 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 분류에서는 급성 골수성 백혈병의 한 아형으로 분류되었으나, 2016년 개정판에서는 조직구성 및 수지상세포 종양(histiocytic and dendritic cell neoplasms) 범주의 별도 개체로 전환되었다.1-3 최근에는 SL-401(일차/구제요법)4, 5를 포함한 CD123 표적 치료, CD123 항체-약물 접합체(예: IMGN-632), CD123 키메라 항원 수용체 T세포 치료(예: MB-102), 그리고 SL-401과 베네토클락스(venetoclax) 및 저메틸화 약물 같은 다른 치료제의 병용이 진전되어 왔다. 그러나 세포독성 화학요법 후 이식이 여전히 중요하며, 특히 자원이 제한된 환경에서 그러하다.6 BPDCN은 드물기 때문에 발생률, 임상 양상 및 초기 치료를 이해하는 데 어려움이 있으며, 아시아 인구의 전장유전체염기서열분석(whole genome sequencing, WGS) 데이터는 특히 부족하다.7-9 본 연구는 두 단계에 걸쳐 윤리승인을 받았다. 먼저 임상 데이터 분석에 초점을 둔 KBPDCN 연구, 다음으로 유전적 분석에 초점을 둔 KBPDCN-GENE 연구이다. 본 연구는 대한민국의 남은에서 림프종 생존율 향상을 위한 컨소시엄(Consortium for Improving Survival of Lymphoma, CISL) 내 20개 기관이 수행하였고, 후향적으로 2002년 4월부터 2020년 10월 사이에 진단된 BPDCN 39례를 확인하였다. 이후 병리 슬라이드를 2022년 WHO 기준에 따라 두 명의 병리의사(G.-S.P. 및 M.G.P.)가 재검토하였다. 주요 진단 표지자는 CD123, CD4, CD56 및 기타 형질세포양 수지상세포 관련 표지자였다. 35개의 확진 BPDCN 사례 중 13례에서 포르말린 고정 파라핀 포매(fomalin-fixed paraffin-embedded) 종양 블록으로부터 추출한 게놈 DNA를 이용해 WGS를 수행하였다. 염기서열 분석은 Illumina NovaSeq 6000에서 수행되었고, 151-bp 페어드엔드 구성으로 시료당 약 6억 개의 리드를 산출하였다(Figure S1). 임상 및 WGS 분석에 대한 상세 정보는 부록 자료(Supporting Information)에 제시하였다. 본 연구에 포함된 35명의 환자에서 진단 시 중위연령은 56세였다. 면역표현형적으로 82%의 사례에서 CD123+, CD4+ 및 CD56+가 관찰되었다(표 S1 및 S2). 평균적으로 BPDCN은 연간 3건이 진단되었다(Figure S2). 백혈병 양상(leukaemia-like) 조법 후 높은 반응률에도 불구하고, 화학요법 후 재발이 빈번하였다(Figure S3; Table S3). 중앙 추적관찰기간 29개월 후 중위 전체생존기간(overall survival, OS)은 23개월이었다. 동종조혈모세포이식(allogeneic stem cell transplantation, allo-SCT)은 예후를 유의하게 개선하였으며, allo-SCT를 받은 경우 중위 OS가 54개월로, 받지 않은 경우의 8개월보다 더 길었다(Figure S4; Table S4). 다변량 분석에서는 연령 ≥55세, 불량한 수행상태(Eastern Clinical Oncology Group performance status [ECOG PS] ≥2), 간 침범, 그리고 림프종 양상 화학요법이 불량한 OS에 영향을 미치는 유의한 예후 인자로 확인되었다(표 1). 이러한 인자 규명은 기존 다기관 연구와 일치하는데, 이는 고령이거나 수행상태가 불량한 환자들이 강도 높은 화학요법을 견디기 어려울 수 있음을 시사한다. 또한 이전 연구에서는 피부 및 절외(extranodal) 질환을 포함할 수 있는 전신(파종성) 질환(disseminated disease)이 불량 예후의 지표일 수 있다고 보고되었다.6, 10, 11 다만 본 연구에서는 환자 수가 적어 확고한 결론을 내리기 어려움에도 불구하고 간 침범에 대한 구체적 강조가 제시되었으며, 이는 이전에 광범위하게 문서화되지 않았던 BPDCN 예후의 독특하고 중요한 측면을 부각한다. 본 연구는 아시아 BPDCN 환자에 대한 최초의 인구집단 기반 WGS 분석으로서 35례 중 13례를 대상으로 하였고, 103개의 변이를 확인했는데, 72개의 SNV, 37개의 indel, 48개의 CNAs를 포함한다(표 S5 및 S6). 비침입성(intronic)/동의(synonymous) 변이를 제외하면 TET2, RUNX1, KMT2D가 가장 빈번하게 변이되었다. 특히 다중 타격(multi-hit) TET2 변이(치환(missense) 및 프레임시프트)가 2례에서 발견되었다(Figure S5). 경로 분석에서는 ABL1, CDKN2A/B 및 JAK2에서 유의한 CNAs를 보이는 단백질 키나아제 경로가 강조되었다(Figure 1). TET2 및 MLL 유전자군을 포함한 메틸화/크로마틴 재구성(methylation/chromatin remodelling) 유전자들도 변이되었으며, 치환, 삽입, 그리고 copy number deletion을 포함하였다. BPDCN에서 TET2 변이가 반복적으로 나타나는 양상은 기존 연구와 일치하며, 이 악성 종양의 병인에 있어 TET2의 중추적 역할을 뒷받침한다.8, 12, 13 또한 KMT2(MLL) 유전자군에서 변이가 빈번히 관찰되었는데, 이 유전자군은 크로마틴 구성과 유전자 발현에 중요하게 관여하는 히스톤 메틸전이효소를 포함한다. TET2 및 KMT2 변이에 대한 이러한 유전적 통찰은 BPDCN에서 후성유전 조절자의 복잡한 상호작용을 보여준다. BPDCN 환자에서는 대규모 염색체 수준의 CNAs가 관찰되었고, 이득(gain)보다 결실(loss)이 더 자주 발생했다(Figures S6 및 S7). 특히 4명의 환자에서 세포주기 조절에 필수적인 CDKN2A 및 CDKN2B를 포함하는 9p21.3-1 영역의 copy number 결실이 확인되었다. 이러한 종양억제유전자의 부재 또는 발현 감소는 세포주기 조절의 교란을 초래하여 질병의 병인에 상당한 기여를 할 수 있다. 본 연구에서는 in-frame 전좌 19개를 검출하였으며, 이는 코호트의 62%를 차지했다(Figure S8; Table S7). 또한 반복적인 재배열을 관찰하였다. 가장 흔한 전좌는 DRG2::NRCAM으로 31%의 환자에서 발견되었고, 그 다음이 NRP1::ANP32E로 23%에서 관찰되었다. 이러한 결과는 질병의 병태생리에 기여할 수 있는 주요 유전체 불안정성 영역을 시사한다. 또한 유전자 전좌와 같은 구조적 변이를 포함한 많은 유전자들이 막횡단 수용체 단백질 티로신 키나아제와 관련된 신호전달 경로에 관여한다. 그러나 이러한 전좌는 새롭게 발견된 것으로, 이전에 특정 질환과 연관된 보고가 없어 그것의 생물학적 중요성과 혈액종양에서의 역할을 완전히 이해하는 데 어려움이 있다. 더 나아가, 샘플의 제한된 가용성으로 인해 이러한 새로운 융합에 대한 검증 또는 기능적 특성 규명이 불가능했으며, 이는 향후 연구에서 다루어져야 한다. 본 연구에서 NRP1과 ANP32E를 포함하는 전좌의 발견은 새로운 연구 방향을 제시한다. NRP1(CD304라고도 함)은 BPDCN 세포에서 발현되며 세포 이동과 연관되어, BPDCN 진행 및 치료 반응을 모니터링하는 도구이자 잠재적 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다. 결론적으로 본 연구는 한국인 집단에서 BPDCN의 역학 및 임상-유전학적 특징을 포괄적으로 살펴본 최초의 연구로서 중요한 이정표를 마련한다. WGS를 통해, 분석된 환자 수는 제한적이었음에도 불구하고 BPDCN 아시아 환자에서 나타나는 DNA 메틸화 유전자 변이의 유병 양상과 더불어 새로운 유전적 전좌가 확인되었다. 또한 본 연구는 고령, 불량한 수행상태, 간 침범, 그리고 림프종 양상 유도 화학요법의 사용을 포함하여 전체생존기간에 불리하게 작용하는 핵심 예후 인자들을 강조한다. 이러한 통찰은 BPDCN의 고유한 특성에 대한 이해를 심화시킬 뿐 아니라, 이 특정 민족 집단에서 BPDCN을 치료하고 연구하는 보다 맞춤형 접근을 가능하게 하며, 나아가 질병에 대한 세계적 관점에도 기여할 수 있다. Ji Hyun Lee, Seok Jin Kim 및 Saeam Shin이 연구를 설계하였다. Ji Hyun Lee, Sung-Yong Oh, Sung-Soo Yoon, Youngil Koh, Ja Min Byun, Dok Hyun Yoon, Jae-Cheol Jo, Deok-Hwan Yang, Seo-Yeon Ahn, Hyeon Seok Eom, Hyewon Lee, Ji Yun Lee, Jong Ho Won, Ho-Young Yhim, Ho Sup Lee, Won Seog Kim 및 Seok Jin Kim이 환자를 모집하고 데이터를 수집하였다. Taek Gyu Lee, Saeam Shin, Seung-Tae Lee 및 Namhee Kim이 유전적 검사를 수행하고 데이터를 분석하였다. Min Gyoung Pak 및 Gyeong-Sin Park이 병리 슬라이드를 검토하였다. Ji Hyun Lee, Taek Gyu Lee, Saeam Shin 및 Seok Jin Kim이 데이터를 분석하였다. Ji Hyun Lee, Taek Gyu Lee, Min Gyoung Pak, Saeam Shin 및 Seok Jin Kim이 논문을 작성하였다. 모든 저자가 논문을 수정하였다. 본 연구는 Dong-A University 연구비 및 Korea Health Industry Development Institute(KHIDI)(지원번호: HI22C0999)의 지원을 받았다. 저자들은 어떠한 이해상충되는 재정적 이익이 없다고 선언한다. 본 연구는 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)에 따라, 각 참여기관의 윤리위원회로부터 두 단계에 걸쳐 승인을 받았으며, 첫째로 임상 데이터 분석에 초점을 둔 KBPDCN(한국인 인구에서의 Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm) 연구(IRB No. SMC 2019-02-035)에 대해 승인을 받았고, 이후 사용 가능한 증례에서 유전적 분석에 초점을 둔 KBPDCN-GENE 연구(IRB No. SMC 2020-03-174)에 대해 승인을 받았다. 데이터는 저자에게 직접 요청 시 제공될 것이다. 원자료 요청의 경우 [email protected] 및 [email protected]으로 연락하기 바란다. 데이터 S1. 참고: 출판사는 저자들이 제공한 부가정보(supporting information)의 내용 또는 기능에 대해 책임지지 않는다. 누락된 내용 이외의 질의는 해당 논문의 교신저자(corresponding author)에게 문의해야 한다.

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