배경: 악액질(cachexia)은 에너지 대사 불균형과 지방 및 근육 조직의 소실과 연관된 소모성 증후군으로, 노화 과정 및 암을 포함한 중증 만성 질환 환자에서 이환율과 사망률에 기여한다. 현재까지 악액질을 대상으로 임상에서 사용하기 위해 검증을 마친 치료법은 없다. 본 연구에서는 에너지 항상성 및 건강 보존의 중요한 조절자인 SIRT6이 Lewis 폐암(LLC) 유발 악액질에 대해 가지는 보호적 역할을 규명하고자 하였다. 방법: 마우스당(per mouse) SIRT6이 악액질과 관련된 지방 갈변(browning) 및 지방분해(lipolysis)에 미치는 보호 효과와 그 기전을 조사하기 위해 실험을 수행하였다. 또한 LLC-조건배지로 유도된 지방분해가 1차 마우스 배아 섬유아세포(MEFs)에서 분화된 성숙 지방세포에서 나타나는지에 대해 SIRT6의 영향을 탐색하였다. 아울러 SIRT6 활성화제의 in vitro 효과는 MDL800 처리로 평가하였다. 결과: SIRT6 농도는 악액질이 없는 암 환자에서(3.41 ± 0.30 ng/mL) 악액질 환자에서(3.20 ± 0.23 ng/mL, p < 0.01)보다 유의하게 높았으며, 이는 암 환자에서 SIRT6 수준과 악액질 간의 음의 상관관계를 시사한다. SIRT6 과발현은 갈변과 지방분해를 억제함으로써 흰색 지방조직에서의 종양 유발 소모 및 에너지 소모를 유의하게 완화하였다( eWAT 질량 감소: WT에서 66% vs TG에서 32%; iWAT 질량 감소: WT에서 69% vs TG에서 40%). LLC 유발 악액질에서는 종양괴사인자-α 수용체 2(TNFR2)가 지방분해 신호전달에서 SIRT6의 억제를 매개하였는데, TNFR2 중화 항체에 의해 WT와 SIRT6 결손군 간 지방분해의 차이가 거의 완전히 소거되었다. 혈청 TNFR2 농도는 악액질 암 환자에서 증가하였으며(악액질이 없는 환자 690.41 pg/mL vs 악액질 환자 1166.98 pg/mL, p < 0.05), 선택적 SIRT6 약물학적 활성화제인 MDL800은 지방세포에서 LLC 유발 지방분해를 완전히 역전시킬 수 있었다. 결론: 본 연구는 암 악액질에서 SIRT6의 예상치 못한 유익한 기능을 발견하였으며, SIRT6의 발현 또는 활성 증가가 악액질 관련 조직 소모로부터 숙주를 보호할 수 있음을 보여줌으로써 악액질 치료를 위한 향후 치료 개념을 제시한다.

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