AMP-활성화 단백질 키나아제와 세포외 신호-조절 키나아제가 저산소 상태의 SW620 결장직장암 세포에서 CB-PIC에 의해 유도되는 세포사멸을 매개한다 [1], Figure에서 5번째 및 6번째 레인 사이의 pERK 밴드에서 미선언(undeclared) 스플라이싱이 확인되었다

초록 배경 안트라사이클린(anthracycline) 화학요법은 심장 질환으로 이어질 수 있는 심독성(cardiotoxicity) 위험과 연관되어 있으며, 특히 소아 암 환자에서 그 위험이 크다. 심독성의 검출을 위한 표준 기준(gold standard) 방법은 초기 손상과 질병을 유발하는 특정 병태생리 기전에 대해 충분히 민감하지 않다. 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET)은 해부학적 해상도와 생화학적 기전 기반 선택성을 결합하며, 심장종양학(cardio-oncology) 분야의 현재 진단 한계를 잠재적으로 해결할 수 있다. 본 연구는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(fibroblast activation protein alpha, FAP), 전이표지자 단백질(translocator protein, TSPO), 노르에피네프린 수용체(norepinephrine receptor, NET)를 표적하는 PET 영상 바이오마커를 검증하여, 유발 초기의 안트라사이클린 유도 심독성(incipient anthracycline-induced cardiotoxicity)을 탐지하고자 하였다. 방법 심독성은 수컷 C57BL/6J 마우스를 대상으로, 2주 동안 도세 누적(cumulative dose) 24 mg/kg의 독소루비신(doxorubicin, DOX)으로 확립하였다. DOX 투여 마우스와 연령이 일치한 대조군을 대상으로 12주 동안 심장초음파(echocardiography)와 PET을 시행하였으며, [ 68 Ga]Ga-FAPI-04, [ 18 F]DPA-714, [ 18 F]MFBG를 사용하였다. 심장초음파에서 단축률(fractional shortening, FS)을 측정하였고, PET 영상에서 방사성 리간드의 심장 섭취를 정량화하였다. 심장 조직 절편을 채취하여 bulk RNA-seq, RT-qPCR, Western blot, in situ hybridization (ISH), 및 병리조직학적 분석에 사용하였다. 결과 DOX 마우스는 심독성과 심장 위축(cardiac atrophy)을 보였다. [ 68 Ga]Ga-FAPI-04의 심장 PET 신호는 연구의 종료 시점까지 2주차부터 DOX 마우스에서 유의하게 더 높았다. 반대로 심장초음파로 평가한 심장 기능장애는 10주까지는 관찰되지 않았으며, 그 시점에서 DOX 마우스의 FS가 유의하게 감소하였다. [ 18 F]DPA-714 및 [ 18 F]MFBG 신호에는 차이가 없었다. TSPO 또는 NET이 아니라 FAP의 전사(transcription)와 번역(translation)은 심근세포(cardiomyocytes)에서 검출되었고, DOX 심장에서 증가하였으며, 이는 PET 데이터와 일치하였다. 세포 부착 및 세포외 기질(extracellular remodeling)과 관련된 유전자들이 대조군에 비해 DOX 마우스에서 유의하게 상향 조절되었다. 결론 FAP는 초기 심독성을 민감하고 선택적으로 영상화하는 바이오마커이며, FAPI PET은 안트라사이클린 화학요법 동안 또는 종료 후 심독성 위험 환자를 식별하기 위한 유망한 비침습적 영상 도구이다. 그림 초록(그래픽 어브스트랙트, GRAPHICAL ABSTRACT) 새로움 및 의의(NOVELTY AND SIGNIFICANCE) 기존에 알려진 것(What is Known?) 안트라사이클린 화학요법은 치료받은 상당수 환자에서 심독성을 유발한다. 심독성은 심장 기능장애로 나타나며, 특히 소아 암 생존자에서 장기적인 심장 질환과 심부전으로 이어질 수 있다. 심독성은 일반적으로 심장초음파로 측정한 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF) 결손의 관점에서 정의된다. 그러나 이 지표는 초기 질환에 대해 종종 민감도가 낮고, 근본적인 병태생리 기전에 대해서는 정보를 제공하지 못한다. 심독성의 조기 치료는 회복과 장기 생존을 개선하므로, 초기 질환에서 정확한 진단의 필요성이 강조된다. 이 논문이 제공하는 새로운 정보(What New Information Does This Article Contain?) [ 68 Ga]Ga-FAPI-04는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(fibroblast activation protein alpha, FAP)의 발현 및 활성에 따라, 독소루비신 유발 심독성을 겪는 마우스의 심장에 축적된다. 반대로, 전이표지자 단백질 18-kDa(translocator protein 18-kDa, TSPO)와 노르에피네프린 수송체(norepinephrine transporter, NET)를 표적하는 방사성 리간드의 심장 섭취는 DOX 동물과 대조군 간에 차이가 없다. [ 68 Ga]Ga-FAPI-04를 투여한 후 시행한 양전자방출단층촬영(PET) 영상은 LVEF 감소가 관찰되기 훨씬 이전에 비정상적인 심장 리모델링을 유의하게 검출하며, 이는 초기 질환에 대해 더 민감할 수 있음을 시사한다. 본 연구는 안트라사이클린 유도 심독성에서 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP)를 유망한 진단 영상 바이오마커로 규명한다. 우리는 도트소루비신 치료 직후 심장 PET 신호가 증가하며, 그 신호 증가는 적어도 10주 동안 지속됨을 보여준다. 또한 FAP 억제제(FAPI) PET이 FAP 단백질 및 유전자 발현과 상관함을 입증한다. 따라서 본 연구는 심장 위축과 독성을 유발하는 잠재적으로 치료 가능한 병태생리 기전에 대한 기전적 통찰을 제공하며, 이러한 과정의 활성화를 초기 단계에서 영상화할 수 있는 번역 가능한 PET 추적자를 확인하였다.